57从首个以第五套标准申报科创板的泽

大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的57期！最近，首个以第五套标准（市值不低于40亿元，医药企业至少一项一类新药二期临床试验批件等要求）申报科创板IPO的企业出炉：苏州的泽璟制药，其核心在研产品多纳非尼在晚期肝癌领域即将完成临床III期。另外，还有一则消息，在近期的朋友圈引发讨论：BMS的PD-1药物Opdivo折戟一线肝癌临床III期。

面对着肝癌治疗巨大的未满足的临床需求，肝癌药物研发现状如何，这几年兴起的肿瘤免疫在该领域有何进展，未来前景又如何呢？这就是本期想和大家讨论的话题。

本期的内容分为如下四个部分：1）泽璟制药的核心产品介绍；2）已经获批的一线和二线的肝癌治疗药物；3）肿瘤免疫疗法（PD-1/PD-L1）在肝癌用药市场的进展；4）总结和前景展望。

第一部分：泽璟制药的核心产品多纳非尼介绍

成立于年的泽璟制药，是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病等多个领域的生物药企，也是首个以第五套标准在科创板申报上市的企业。

如果翻看公司的产品管线，可以发现公司在研管线中，进展最快，以及被公司给予厚望的产品是一款针对肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺癌以及鼻咽癌的小分子靶向抗癌药：多纳非尼，而又以在肝细胞肝癌领域进展最快，下面先简单介绍一下这种疾病。

图1：泽璟制药的产品管线

资料来源：泽璟制药招股说明书

肝细胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma，以下简称HCC）：

原发性肝癌是我国第4位的常见恶性肿瘤和第3位的肿瘤致死病因，根据《LivercancerincidenceandmortalityinChina》的数据，全球有一半的每年肝癌新发患者和肝癌的死亡人数来源于中国，在年，我国肝癌的新发患者和死亡人数分别是36.4万和31.9万人。按照病理类型，原发性肝癌主要是肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma），又简称HCC，占比达到85%-90%。

根据年提出的肝癌巴塞罗那（BCLC）分期，可以把HCC按照疾病进展情况分为五期：最早期、早期、中期、晚期和终末期，同时肝功能的分级通常采用的是Child-Pugh评分（采用一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间五个指标），分为A、B、C三级，不同阶段和肝功能损失程度不同的患者在各个国家的肝癌治疗指南中会提供相应的治疗建议。例如，在我国的CSCO原发性肝癌诊疗指南中（.V1），对于晚期一线和二线的治疗建议如下图所示，当然里面涉及到的多个靶向药物我们会在本期后续的部分谈及。

图2：我国CSCO指南中对于晚期HCC治疗的建议

资料来源：CSCO原发性肝癌诊疗指南中（.V1）

我们再接着讨论泽璟制药的多纳非尼：

从作用机理的角度来说，多纳非尼作用于多个靶点和信号通路，影响的靶点包括VEGFR（血管内皮生长因子受体），血小板源性生长因子受体（PDGFR）等，同时又可通过丝氨酸-苏氨酸激酶信号通路（Ras/Raf/MEK/ERK）直接抑制肿瘤细胞增殖。

从临床研究的进展来说，公司即将完成多纳非尼和索拉非尼头对头的临床II/III期试验，用于评价多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌。该临床II/III期试验，是一个开放、随机、阳性对照、多中心临床试验，计划入组例（实际入组例）不可手术或转移性HCC患者，根据Clinicaltrial的资料，主要的临床终点是OS（总体生存期），次要的临床终点是PFS（无进展生存期）和不良反应的比例。

虽然临床III期的数据尚未揭晓，泽璟制药在招股说明书中提及在临床Ib试验中，0.2gBid（一日两次）组的中位OS是12.2月，DCR（疾病控制率）是54.9%，在各个指标中，0.2gBid组高于0.3gBid，但无统计学差异（详见下表）。另外，从安全性角度来说，和同类靶向药不良反应谱一致。

表1：多纳非尼临床Ib期临床有效性数据

资料来源：泽璟制药招股说明书

当然索拉非尼在肝癌领域，还在进行和君实生物PD-1（JS）的联用，此外，也在拓展其他适应症（详见图1），这里就先不展开了。

那么，晚期HCC的治疗现状和前景究竟如何呢？请看如下部分的讨论。

第二部分：晚期HCC治疗的一线和二线用药

1.晚期一线治疗之索拉非尼和乐伐替尼

1）索拉非尼

年，德国拜耳和Onyx（现已经被Amgen收购）共同研发的抗癌药物索拉非尼（Sorafenib，商品名：Nexavar）被美国FDA批准用于晚期不可手术的HCC，而早在年，索拉非尼已获FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌（RenalCellCarcinoma，简称RCC）。

索拉非尼和泽璟制药在研的多纳非尼一样，这也是一个小分子多靶点药物，其中索拉非尼抑制的激酶包括c-CRAF,BRAF，KIT,FLT-3,RET，VEGFR，PDGFR-?等。

索拉非尼在肝癌领域的获批是基于一项大型、随机、双盲和安慰剂为对照的多中心的临床III期研究（SHARP），索拉非尼治疗组的中位数的OS和疾病进展时间（TimetoProgression，简称TTP）分别是10.7和5.5个月，而安慰剂此两项指标分别是7.9和2.8个月（有效性数据详见表2）。

表2：SHARP临床研究的有效性数据

资料来源：FDA