肝癌靶向药物治疗汇总

全世界每年有超过,例新发肝癌，其中约90％是肝细胞癌（HCC）。HCC通常诊断时已处于晚期阶段，治疗选择有限。近十年来，索拉非尼成为晚期HCC患者一种全身治疗选择，而在年相继出现了多个令人振奋的治疗方法。下文将对HCC的靶向药物及免疫抑制剂作以总结。

FDA获批药物

索拉非尼（多吉美）是德国拜耳公司研制的，年FDA批准上市，是首个获批的肝细胞癌靶向治疗药物。索拉非尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包含CRAF、BRAF和血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）以及其他酪氨酸激酶受体（KIT,FLT-3,RET,RET/PTC）

SHARP临床试验结果表明使用索拉非尼的患者中位总生存期为10.7个月，而安慰剂对照的中位总生存期是7.9个月。索拉非尼降低了31%的相对死亡率。索拉非尼在亚洲的Oriental临床试验数据是总生存期6.5个月，而安慰剂是4.2个月，提升了约2个月左右的总生存期。使用索拉非尼的副作用是手足皮肤反应（8%-16%），腹泻（8%-9%）、体重减轻、疲劳、低磷血症。

瑞戈非尼（Regorafenib）是由德国拜耳公司研制的，年4月FDA获批用于既往经过索拉非尼治疗的肝癌患者。瑞戈非尼是多种膜结合激酶和胞内激酶的小分子抑制剂，这些激酶参与正常的细胞功能和病理过程例如肿瘤的发生、肿瘤血管生成和肿瘤微环境的维持。在体外生化实验或细胞实验表明，在临床浓度范围内瑞戈非尼或其主要活性代谢物M-2和M-5抑制RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT等酪氨酸激酶的活性。

一项随机、双盲的RESORCEIII期试验，入组了例索拉非尼进展的肝癌患者，其中人服用瑞戈非尼，人服用安慰剂。相较于安慰剂，瑞戈非尼改善总生存率，HR=0.63（95%CI0.50–0.79）瑞戈非尼中位总生存期为10.6个月，而安慰剂为7.8个月。

Nivolumab（纳武单抗）是美国百时美施贵宝研制的，年9月22日美国FDA批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。纳武单抗（Nivolumab）是一种人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断它与PD-L1和PD-L2相互作用，释放PD-1通路介导的免疫反应的抑制作用，包括抗肿瘤免疫反应。

Checkmate研究是一项1/2，开放，多中心、单臂研究，评估Nivolumab在索拉非尼治疗后进展或不耐受的HCC患者中的作用。Checkmate研究证明纳武单抗对晚期肝细胞癌的疗效；该研究入组患者名（剂量递增期48名，剂量扩展期名）不排除慢性病毒性肝炎患者，既往进行过索拉非尼治疗。结果为II期试验患者的ORR为16.8%，索拉非尼初治患者中位DOR为17个月，索拉非尼经治患者为19个月，DCR达到68%。目前纳武单抗正和索拉非尼头对头对比一线治疗肝细胞癌患者的临床研究(NCT），结果令人期待。

其他临床试验药物

仑伐替尼（Lenvatinib）是日本卫材公司研制的，仑伐替尼以获批用于甲状腺癌和肾癌。仑伐替尼可以抑制参与致病性血管生成、肿瘤生长、癌症发展有关的受体酪氨酸激酶，以及参与正常细胞功能的受体酪氨酸激酶包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、PDGFRα、KIT、RET。

REFLECT研究在名晚期肝癌患者中比较了仑伐替尼和索拉非尼的有效性和安全性。ASCO公布的REFLECT研究结果显示仑伐替尼较索拉非尼OS有延长趋势（mOS：13.6个月vs.12.3个月，但尚未达到统计学差异）；仑伐替尼治疗组的中位无进展生存时间（mPFS：7.4个月vs.3.7个月）、中位疾病进展时间延长（mTTP：8.9个月vs.3.7个月）；客观有效率（ORR:24%vs9%）则显著优于索拉非尼组。

中国大陆+台湾+香港人群结果显示，仑伐替尼组中位总生存期（mOS）为15.0个月，以绝对优势横扫当前晚期肝癌一线索拉非尼组的10.2个月，同时在中位无进展生存期（mPFS）、中位疾病进展时间（mTTP）和客观缓解率（ORR）方面存在显著的优越性。这表明仑伐替尼已经打开肝癌靶向治疗新局面，成为中国晚期肝癌患者一线治疗的重要选择。

卡博替尼（cabozantinib）是美国Exelixis研制的，其已经在肾癌和甲状腺癌中获得FDA批准。卡博替尼抑制RET、MET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2酪氨酸激酶活性。这些受体酪氨酸激酶参与正常的细胞功能和病理性过程，如肿瘤发生、肿瘤转移、肿瘤血管生成、肿瘤微环境的维持。

CELESTIALIII期临床试验研究：入组位既往经过治疗的晚期肝癌患者评估卡博替尼和疗效。结果显示：使用卡博替尼组中位生存期（mOS）为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（p=0.）；卡博替尼无进展生存期（mPFS）为5.2个月，安慰剂组为1.9个月（p0.1）。客观缓解率分别为：卡博替尼4％和安慰剂0.4％（p=0.）；疾病控制（部分缓解或稳定疾病）在卡博替尼组中达到了64％，安慰剂组为33％。既往只经过索拉非尼治疗患者组使用卡博替尼的中位生存期（mOS）为11.3个月，安慰剂组为7.2个月；无进展生存期分别为5.5个月vs1.9个月。

仑伐替尼联合帕姆单抗/纳武单抗：仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，最主要的作用靶点为血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），而派母单抗（Pembrolizumab）和纳武单抗（Nivolumab）都是FDA已经批准应用于多种晚期肿瘤的PD-1抑制剂。研究共入组了14名成年晚期多线治疗的肝内胆管细胞癌患者，给予仑伐替尼10mg每日1次口服+PD-1抑制剂（帕姆单抗mg每3周1次静脉注射，或纳武单抗mg每2周1次静脉注射）。在14名入组患者中，13名至少接受过两线全身系统治疗，1名患者接受过一线系统治疗。结果显示：在接受治疗的14例患者中，3例患者达到PR，ORR为21.4%，DCR达到93.0%；对于多线治疗后的晚期ICC患者，仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗的中位无进展生存期为5.0个月。

我们期待有更多新药在接下来的监管申请能够顺利进行，早日上市为肝癌患者带来更多治疗选择，恢复健康。

-参考文献

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