解锁晚期肝癌免疫联合疗法ldquo

编者按：基于IMbrave研究，阿替利珠单抗（泰圣奇?）联合贝伐珠单抗（简称“T+A”方案）被国际指南NCCN、AASLD、ESMO以及CSCO、CNLC纳入晚期肝癌一线疗法，重新定义了晚期肝癌的系统治疗，并相继于全球60多个国家和地区获批上市用于既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。自年ESMO-Asia首次公布“T+A”有效性和安全性结果以来，“T+A”数据已经千锤而百炼、淬火得真经。本次“T+A”全球同步之亚太地区上市会，特邀新加坡国立癌症中心TohHanChong教授、医院肝肿瘤内科任正刚教授和中医院肝胆外科赵宏教授，与您分享“T+A”的关键研究数据、临床实际应用病例，并就“T+A”临床热点问题进行讨论。

赵宏教授：“T+A”开启晚期肝癌治疗新时代

“T+A”打破晚期肝癌系统治疗索拉非尼“孤药”治疗13年的沉寂，以IMbrave优效性研究设计，与索拉非尼进行头对头比较，并达到统计学OS和PFS的双终点，完美超越了原有一线标准治疗方案，大大延长了患者生存期。“T+A”相关数据在ESMO-Asia、ASCO-GI、LiverCancerSummit以及ASCO等全球顶级肿瘤会议相继报道，Ib期数据发表于年LancetOncology杂志，完整III期数据发表于年5月的《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

就作用机制而言，阿替利珠单抗作为PD-L1抑制剂，通过T细胞介导的肿瘤细胞毒效应，发挥了肿瘤细胞免疫作用。贝伐珠单抗通过识别（抑制VEGF介导的树突状细胞成熟障碍，促进抗原呈递与T细胞对肿瘤抗原的免疫应答）、募集（使肿瘤血管结构正常化，增加T细胞在肿瘤内浸润）和调节（下调MDSC与Treg细胞活性，促进肿瘤微环境从免疫抑制向免疫增强的方向转化）作用，与阿替利珠单抗联用时，发挥了协同促进作用，起到了“1+12”的效果（图1）。

图1.“T+A”免疫联合治疗作用机制

（引自报告幻灯）

“T+A”关键确证性试验IMbrave研究纳入了部分静脉曲张、胆管浸润和肿瘤占位肝脏50%的受试者，同时接近75%的受试者合并血管侵犯或肝外扩散。在主要终点OS及PFS上，“T+A”降低42%死亡风险（HR=0.58，95%CI：0.42~0.79，P＜0.）和41%的进展风险（HR=0.59，95%CI：0.47~0.76；P0.）；同时无论基线病因、AFP、血管侵犯及肝外扩散特征，在所有亚组分析中均显示出疗效获益（图2）。

图2.IMbrave研究OS终点

（引自报告幻灯）

“T+A”在ORR方面表现同样抢眼，为对照组索拉非尼的2倍余；其中CR患者达18例，而在索拉非尼组中一例CR也未出现。至研究结果发表时，平均持续缓解时间（DoR）尚未达到，体现了其持续良好的疗效。例中国亚组扩展试验中，中国人群较全球人群肝炎背景更重（88%vs49%），但同样达到OS及PFS的双终点。发表于JAMAOncology杂志的进展期肝癌系统治疗网状Meta分析结果显示，“T+A”带来的OS（Pscore=94.16%）和PFS（Pscore=99.65%）获益在所有一线治疗中均为最高。

安全性事件方面，“T+A”联合使用并未出现除阿替利珠单抗和贝伐珠单抗单药应用已知不良事件（AE）以外的新安全性问题。“T+A”最常见AE为高血压和蛋白尿；而索拉非尼最常见AE为腹泻和手足综合征，两者有所不同。

在患者生活质量方面，“T+A”较索拉非尼能显著延缓体能（HR=0.53，95%CI：0.39~0.73）和个体功能恶化时间（HR=0.62，95%CI：0.46~0.84），这是评估治疗方案对患者总生存获益影响的重要指标（图3）。

图3.“T+A”患者生存质量（EORTCQLQ-C30和EORTCQLQ-HCC18）结果

（引自报告幻灯）

任正刚教授：“T+A”临床实战，AE泰然处之

全球调查数据显示，超1/3肝癌患者在确诊后出现精神状态的下降；肝癌治疗相关不良事件（AE）会不同程度影响患者的体能和情绪。在AE中，皮肤疾病和乏力严重影响患者生活质量。肝癌患者在治疗过程中生活质量越高，可持续用药时间就越长，从药物治疗过程中得到的长期生存获益就更多。已明确会降低肝癌药物治疗依从性的生活质量影响包括身体活动、睡眠情绪、工作状态和社交/家庭活动。

IMbrave研究结果显示，“T+A”较索拉非尼延缓生活质量恶化达7.6个月（HR=0.63，95%CI：0.46~0.85），主要症状改善包括食欲不振、腹泻、疲劳、黄疸和疼痛（图4）。“T+A”组大部分3/4级AE症状轻微或无症状，以高血压、蛋白尿和ALT升高为主；对照组索拉非尼常见AE包括手足综合征和腹泻，均严重影响患者生活质量和用药依从性。

图4.“T+A”较索拉非尼延缓生活质量恶化达7.6个月

（引自报告幻灯）

IMbrave研究纳入的26%受试者在基线时合并胃底食管静脉曲张，对于接受“T+A”治疗的晚期肝癌患者，并非所有患者都需要行胃镜筛查胃底食管静脉曲张。在IMbrave研究中，对脾大或门静脉高压的患者行胃镜筛查，当内镜下出现红色征时予以排除出组；对于“T+A”治疗时的常规监测还包括肝功能监测、超声和内镜检查。出血风险方面，“T+A”组常见出血AE均为1～2级且可管理；“T+A”组与索拉非尼组出血相关3/4级AE发生率均为6%（图5）。“T+A”虽为两药联合应用，但与索拉非尼及仑伐替尼的出血相关AE发生率类似。

图5.“T+A”组常见出血AE发生率

（引自报告幻灯）

IMbrave研究中，“T+A”组有14例受试者于医院入组。大部分AE为1～2级，无需进一步治疗可自行恢复。多数2～3级AE可经药物治疗得到改善，仅1例受试者因3级周围神经病变接受系统激素治疗。无一例受试者出现AE相关死亡。一例HBV阳性的40周岁男性受试者，在接受“T+A”12周治疗后达到部分缓解（PR），DoR至今已达93周（图6）；治疗中的AE为3级粒细胞减少和血小板减少、2级的蛋白尿和胆红素升高，粒细胞减少、血小板减少和胆红素升高经治疗后缓解，因蛋白尿停用贝伐珠单抗，持续单用阿替利珠单抗。“T+A”以其确切的有效性和安全性，当之无愧成为不可切除HCC的唯一获批的一线免疫联合疗法。

图6.一例“T+A”治疗后持续PR患者的治疗史

（引自报告幻灯）

HanChongToh教授：“T+A”助力MDT，为患者带来更好预后

由于肝癌的异质性，肝癌诊疗须加强多学科协作（MDT）诊疗模式，特别是对疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流。肝癌MDT团队构成包括外科、护理、放疗、药学、介入、病理、影像、核医学、肿瘤内科、胃肠科和肝病科等（图7）。

图7.肝癌MDT团队构成

（引自报告幻灯）

新加坡国立癌症中心综合肝癌MDT门诊，每周至少举行一次，在同一时间和同一空间，集中肝癌不同领域专家，对患者诊疗提出建设性意见，并达成统一治疗共识，可以说是患者和医生的双赢。在新加坡国立癌症中心，30%的早期HCC患者可行根治性手术切除、肝移植或RFA；40%中期患者可行手术切除或局部治疗；剩余30%患者行系统性治疗。肝癌MDT门诊的建立，不仅可以从全局规划患者的诊疗，也同时可以让医生和患者应用或接触最新的肝癌疗法，而肝癌MDT建立的最大动力来自于患者临床预后的改善。

全球的肝癌医生都会面临以下三大挑战：①哪些患者将获益于局部治疗，哪些患者将获益于系统治疗的前移？如何评估患者从肝移植中的获益；②患者何时由局部治疗转为系统治疗；③患者从何种系统治疗中的获益更大。IMbrave研究已证实，作为肝癌治疗的最后一道防线——系统治疗，“T+A”无疑是患者目前的最佳系统治疗选择。而患者的局部治疗与系统治疗的转换节点方面，OPTIMIS研究结果提示局部治疗TACE后越早期应用系统治疗，患者生存时间越长（TACE后即刻应用与延迟或不应用系统治疗的OS分别为16.2个月和12.1个月，图8）。

图8.OPTIMIS研究长期生存结果

（引自报告幻灯）

肝癌的MDT也会遇到挑战：特殊情况如新冠疫情暴发导致MDT暂停，或改用线上会议但网络不稳定，MDT会诊时间紧迫，会诊专家更倾向于自己熟悉的治疗方案而导致治疗偏倚，MDT团队内部也有可能出现治疗分歧。挑战与机遇并存，肝癌MDT会诊使得不同专业医生之间得以充分交流，快速分享不同治疗领域最新讯息，为患者提出解决方案并提供最优解（图9）。同时MDT团队应贯穿于“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲的始终。

图9.肝癌MDT的机遇与挑战

（引自报告幻灯）

临床病例分享

医院任正刚教授团队：53岁男性，合并乙肝肝硬化，自年诊断HCC以来分别接受多次TACE和微波消融（MWA），年右心膈角肿物明显增大，AFP.3ng/ml，考虑HCC转移进展。年10月参加IMbrave研究，随机分配到“T+A”组，治疗12周时表现为SD，肿物有增大趋势，考虑假性进展；从治疗24周开始达到PR，AFP也进一步下降，至今维持PR78周（图10）。

图10.“T+A”治疗48周持续PR

（引自报告幻灯）

新加坡国立癌症中心TohHanChong教授团队：80岁老年男性，HBV感染，既往合并高血压，年诊断HCC合并双肺多发转移，行“T+A”治疗。治疗8周后达到PR，但治疗期间出现3级高血压和3级蛋白尿，予以降压药物治疗，并停用贝伐珠单抗，至年11月，完成34周期“T+A”治疗，病情稳定，MDT团队下一步建议行RFA治疗。

专家面对面

“T+A”是您给晚期肝癌患者的首选推荐治疗方案吗？

赵宏教授：“T+A”疗法已被国际和国内多份指南公认为晚期肝癌系统疗法的一线治疗，由于其疗效相对于索拉非尼的优效性，我会为晚期肝癌患者首选“T+A”，尤其是合并门静脉癌栓（PVTT）的晚期肝癌患者，理由是“T+A”的静脉给药方式会对这部分人群带来更多获益。

“T+A”生活质量数据是否会作为您治疗选择的重要参考？

任正刚教授：“T+A”生活质量结局优于索拉非尼，这意味着接受“T+A”治疗的患者依从性更好，从而接受药物治疗时间更长，生存获益更大。患者生活质量如睡眠、乏力、消化道症状得到改善，对体能的影响也会降到最低。

如何处理“T+A”常见AE？

任正刚教授：“T+A”常见AE包括高血压和蛋白尿，高血压是常见心内科疾病，可在行“T+A”治疗时进行药物降压治疗。

接受“T+A”治疗是否需要常规行内镜筛查？

任正刚教授：HCC患者行“T+A”治疗无需常规行内镜筛查；但当合并肝硬化或门静脉高压时，行“T+A”治疗前需行内镜检查明确有无胃底食管静脉曲张。如果患者静脉曲张合并消化道出血高危风险，则不建议行“T+A”治疗；如果无高危出血风险，则静脉曲张不是“T+A”治疗的禁忌证。

“T+A”是否还有更为广阔的应用空间？

赵宏教授：IMbrave研究证实，“T+A”的ORR近30%，这使得更多HCC患者将由不可手术切除转换为可手术切除，从而在手术切除中获益；一般手术时机可选择在新辅助系统治疗后的6～8周。

总结：“T+A”的全球成功上市，改变了晚期肝癌系统治疗格局；“T+A”凭借其优秀的有效性和安全性数据，将进一步深远影响肝癌的治疗。

参考文献：（可上下滑动查看）

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