1酸性糖蛋白联合甲胎蛋白检测是提高肝

ClinicaChimicaActa年卷1/2期97-页

作者：Bachtiar,I；Santoso,JMAtmanegara,B;Gani,RA;Hasan,I;Lesmana,LA;Sulaiman,A;Gu,J;Tai,S

摘要

背景：NIC国家癌症研究所认为肝癌是常见恶性肿瘤之一，而AFP对肝癌检测的低灵敏度已被认识到，其增加了肝癌检测的假阴性率。肝癌患者的α-1-酸性糖蛋白（AAG）浓度比慢性肝病的更高。因此，AAG和AFP的联合检测提高了肝癌诊断的准确性。工作目标：我们的目标是肯定肝癌诊断的各个肿瘤标志物的最好灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值。病人和方法：医院门诊和住院的80位肝癌病人；第I组：包括30例慢性肝病患者，男性15例，女性15例。第II组：包括50例肝癌患者，男性30例，女性20例，该组又分为：组II-A，其中包括29例低AFP（ng/ml）患者和组II-B：包括21例高AFP（ng/ml）患者。所有的研究对象都做了血象、肝功能、肾功能、乙肝和丙肝标志物、AFP和AAG的检测。结果：AFP和AAG联合测定对肿瘤的数量和大小具有显著相关性，其P值分别为（0.和0.）和（0.03和0.02）。当AFP﹤或的时和AAG没有相关性。临床上以≥20ng/ml为AFP切点显示的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为76.7、80、79.3和77.4。AAG的临床切点为.5ng/ml的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为86.7、83.3、83.9和86.2。而二者联合的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为93.3、90、90.3和93.1。对所有研究对象的肝癌患者进行AAG和AFP测定，可发现AAG曲线下面积AUC(0.,CI:0.-1.,P﹤0.)高于AFP曲线下面积AUC（0.91,CI:o.-0.,p0.）。而二者联合测定的AUC（0.,CI:0.-1.和p0.）远高于之前单独检测其中任何一项。

结论：我们的研究结论是AAG可以用作一种非损伤性生物标记物联合AFP检测来提高肝癌诊断的灵敏度和准确性。

关键词：α-1酸性糖蛋白（AAG）、甲胎蛋白(AFP)、肝癌

引言

肝癌是世界第五大癌症和致死率第三的癌症（1）。NIC国家癌症研究所认为肝癌是常见恶性肿瘤之一，其发病率就像乙型和丙型肝炎感染一样高（2）。乙型肝炎病毒（HBV）感染率在年引进疫苗后都有所下落（3）。这些情况说明监测肝脏疾病的进展对决定医治的有效性和预后方面有重要作用（4）（5）。目前，甲胎蛋白（AFP）是用于诊断、监控肝癌的最经常使用的血浆标志物，也是肝癌患者生存的一种预后指标（）。一些研究表明，AFP的血浆水平高指导的肝癌预后不良及恶性的组织学分级（7）（8）。但是，人们已认识到AFP检测肝癌的灵敏度低，有些肝癌患者的AFP水平并不会增高（9）（10）（11）（12）。所以肝癌的初期检测的一些新标志物成为一个活跃的研究领域，用于探索如何改良AFP在肝癌检测中的功效。联合一些新的标记物检测，例如AAG。迄今为止，一些肿瘤标志物已被建议用作补充或替换AFP来诊断肝癌。α1-酸性糖蛋白(AAG)，是一种急性时项蛋白，绝大部分由肝细胞合成，不仅是肝脏疾病的诊断指标也是预后指标。AAG在肝癌患者的血清水平浓度显著高于慢性肝病者（14）（15）（16）。有研究显示联合AAG和AFP检测可提高肝癌诊断的准确性（17）。

工作目标：我们的目标是肯定肝癌诊断的各个肿瘤标志物的最好灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值；并且评估当AFP值低于ng/ml或高于ng/ml时AAG在肝癌诊断中的实用性，尤其是找到低AFP浓度水平肝癌患者的最好生物标记物。

对象和方法

对象：这项研究的80位医院2年3月至年7月期间门诊和住院的患者。他们是30位慢性肝病患者和50位肝癌患者，大部分为年龄岁的男性。他们主要被分为2组，组I：慢性肝脏疾病组（对比组）：包括30名慢性肝病患者，已证实为丙型肝炎病毒（HCV）感染。男女患者各为15例（各占50%）。该组慢性肝病的诊断是基于标准的临床、生化和超声技术，排除肝脏局灶性病变。组II：肝癌组：包括50例肝硬化变肝癌患者，其中30例为男性（60％），20例为女性（40％），而这组又被分为2个小组，组II-A:其中包括29例低AFP水平（﹤ng/ml）患者和组II-B：包括21例高AFP水平（ng/ml）患者。

排除标准：怀孕患者、得了肝癌以外的其他恶性肿瘤和其他恶性肿瘤肝脏转移的均排除在外。

方法：在所有参与者都签署了知情同意书以后，他们拿到了所有病史资料，并接受了一系列完全的检查，包括临床检查、盆腔-腹部超声和针对肝脏局部病变的螺旋CT。

﹡常规实验室调查包括：血象检查（SysmexKx21分析仪）和肝功能测试(CobasIntegra分析仪)

﹡酶免测试：anti-HCV抗体和HBs-Ag测试

﹡甲胎蛋白AFP测定：电化学发光法（Cobase诊断分析仪）﹡RT-PCR测定：HCV-RNA（RocheAmplicorPCR分析仪），所有患者的anti-HCV抗体和HCVRNA均为阳性。

﹡血清AAG测定：使用AssayMaxAGPELISA（酶联免疫法）试剂盒，它采取定量竞争性酶免疫技术，由美国ASSAYPRO生产。

统计分析：使用SPSS15.0（SPSS公司，IL，USA）进行平均值和标准差计算，并通过T检验做两组间的比较分析。采取Spearman相关系数来描写相关性。这些测试统计结果的P﹤0.05时被认为结果具有统计学意义。为了肯定AFP和AAG在肝癌诊断的最好临界值，ROC曲线对每一个测试结果都斟酌了可能的切点,并进行曲线下面积计算和比较。

结果：对ALB、ALT和AST等项目两组之间存在着显著的统计学差异（P值分别为0.,0.,0.)，（表1）。而对AFP和AAG项目两组之间有更显著的统计学差异，（表2）。AGP的浓度对肿瘤的数量和大小都具有显著相关性，（P值分别为0.03和0.02），（表3）。所有的肝癌组也存在着差异:组II，组II-A和组II-B和对比组之间的相干的AGP和AFP（P：﹤0.），（表2）。而当AFP﹤或时和AAG没有相关性，（表3）。临床上以≥20ng/ml为AFP切点显示的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为76.7、80、79.3和77.4。AAG的临床切点为.5ng/ml的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为86.7、83.3、83.9和86.2。而二者联合的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为93.3、90、90.3和93.1。对所有研究对象的肝癌患者进行AGP和AFP测定，可发现AAG曲线下面积AUC(0.,CI:0.-1.,P﹤0.)高于AFP曲线下面积AUC（0.91,CI:o.-0.,p0.）。而二者联合测定的AUC（0.,CI:0.-1.和p0.）远高于之前单独检测其中任何一项，（图：1，2，3）。

表1：组间年龄、性别、肝功能、肾功能、AFP、AAG研究

表2：组间AFP与AAG的比较

表3：AFP和AAG与肿瘤特性的相关性研究

表4：肝癌组的AFP和AAG比较研究

表5：组II-A组II-B间AFP与AAG的关联

图1：AFP的ROC曲线对肝癌患者死亡率的预测分析

图2：AAG的ROC曲线对肝癌患者死亡率的预测分析

图3：AFP联合AAG检测的ROC对肝癌患者死亡率的预测分析

结论

根据世界卫生组织（WHO）统计，在埃及由于HCV感染致使的慢性肝硬化患者愈来愈多，肝癌在埃及的发病率预计将稳步上升到年（18）。目前已在运用的监测方案是患者每6个月进行腹部超声检查和血浆AFP检测。但是AFP被用于补充超声诊断并没有优势，由于它的灵敏度和特异性都很低（19）。因此，必须找到新的生物标记物（20）。

在这项研究中，我们发现肝癌患者的年龄大于慢性肝病患者，这个发现与El-Zayadi等人的意见一致（21），研究发现岁年龄组的肝癌发病率是3.7倍而60岁以上年龄组的肝癌得病率是11倍。

我们还发现，肝癌组患者中以男性占多数，男性有34例而女性是16例。这个发现与El-Zayadi等人的意见一致（21），他们认为肝癌男性患者比女性更加常见。El-SeragandRudolph（22）也报导过男性肝癌得病率高于女性。这可能与性别差异暴露的风险因素相干，男性更容易感染HCV、饮酒、吸烟和容易增加铁贮存。男性雄性激素水平较高，身体质量指数影响得病风险。

我们的研究说明ALT、AST和ALB在肝癌和慢性肝病组在之间在显著统计学差异。这与Kew（22）和Mondal等人（24）观点不同，他们认为肝功能检测是非特异性的和有局限性的。

在当前的研究中我们发现，肝癌患者的AFP明显高于慢性肝病患者，我们同时也发现AFP水平与肿瘤的数量和大小存在显著相关性（P0.05）。这个结果与Indra等人（25）年报道的肝癌组血清AFP水平显著高于慢性肝病组相同。另外，我们的结果与Amanullah等人（26）记录的AFP在肝癌患者血清中浓度显著升高相符合，Amanullah等人也赞同我们对AFP水平与肿瘤数量和大小存在显著相关性（P0.）的观点。相反的，Gameel等人（27）不赞同我们的结果，他们认为AFP水平对肝癌患者肝脏局部病变大小方面没有显著差异。

我们的研究中发现，与慢性肝病组相比肝癌组的AGP水平有显著的升高。这个结果与Indra等人（25）报告的AAG水平在肝癌患者中较慢性肝病具有统计学意义的差异相符合。同时这个观点也与Kang（29）等人报导的AAG在肝癌患者中的血清浓度比肝硬化显著高的结论一致。

目前的研究显示AAG和AFP的实验数据不论在肝癌患者还是慢性肝病患者中都没有统计学相关性。另外，这项研究中发现，所有的肝癌患者的血清AAG和AFP没有显著的统计学相关性，在AFP偏低或偏高的肝癌患者中AAG与AFP也没有显著的相关性（P0.05）。Indra等人（25）和Peng等人（30）的报告也说明肝癌患者中检测AAG与AFP没有相关性，这说明AFP和AAG这两个血清标志物，表达了肝癌的不同方面。因此，二者的结合使用，可以显著提高肝癌诊断的准确率。

在我们的研究中，使用ROC曲线检测AAG的灵敏度和特异性，当AAG的cutoff值为.5ng/ml的时候的灵敏度和特异性分别为86.7%和83.3%。这些结果与Shire等人（31）及Kang等人（29）报导的AAG浓度在肝癌病人血清中显著高于慢性肝病者符合，而且AAG在鉴别肝癌患者肿瘤大小方面有类似的灵敏度值。

本研究中可见，AFP的AUC值、灵敏度、特异性和准确性都低于AAG，而两种标记物联合运用（AFP、AAG）的敏感度、特异性和诊断的准确性均优于单标记物测定。这符合Indra等人报导的AAG的AUC值、灵敏度、特异性和准确性均高于AFP，并且联合运用AFP和AGP的敏感度、特异性和诊断的准确性高于单独测定AFP的观点。

这个结果与Bachtiar等人（17）报导的联合AGP和AFP检测的肝癌的灵敏度远高于单独测定AFP或AAG相符合，也与Kang等人（29）和Sanyal等人（32）提出的AFP联合AAG检测的诊断性能优于单独测定AFP或AGP而指导二者联合检测有助于肝癌诊断的结论一致。

结论：我们的研究结论是AAG可以作为一种非损伤性生物标记物联合AFP检测来提高肝癌的诊断率。

参考文献

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