Nature子刊：肝癌、Hippo通路和

Nature子刊：肝癌、Hippo通路和

摘要：近期，弗朗西斯·克里克研究所（英国最大的生物医学研究中心）的研究员们利用Yap1转基因斑马鱼（以下简称Yap1-tg斑马鱼）来研究影响肿瘤生长的基础代谢。此文除为重要的肿瘤抑制途径提供了有用的新见解，该研究还引入了一个宝贵的遗传模型，可以同时运用基因工程和化学挑选来发现癌症海马通路下游的医治靶点。

肝癌

实体瘤可以在人体内存在和成长好几年，乃至在某些情况下存在好几十年。在这段进程中，癌细胞必须不断地面临并克服由人体微环境施加的生存挑战，并将癌细胞散布到人体的各个角落。其中，细胞代谢活动在癌细胞的存活和散布等方面发挥了巨大的作用，包括表观遗传调控和触及癌细胞在微环境中能否存活的一些信号通路。

在最近的几个研究中都发现在癌症的扩大中，代谢途径会被重新配置使得其能更好地配合癌细胞，满足其锐增的对营养吸收和生物合成中间体的需求。因此，如果能参与肿瘤生长的基础代谢，则将为提供肿瘤医治策略以很大的希望，像代谢酶就可能是一种合适的药理调制剂。

Hippo通路

河马肿瘤抑制途径（图1）现已是高度守旧的调理器官大小的调节器。河马信令通路的沉默会激活下游的效应器Yap和Taz，而这两个效应器会增进肿瘤生长的进程。但是，河马通路是如何介导增殖代谢的这件事仍没有很好地解释。

斑马鱼

在这种情况下，弗朗西斯·克里克研究所（英国最大的生物医学研究中心）的研究员们利用Yap1转基因斑马鱼（以下简称Yap1-tg斑马鱼）来研究海马信号通路是如何通过Yap1来调理器官生长的。和哺乳动物实验的表现相一致，YAP1-tg幼鱼也表现出了肝肿大，而且由于增加的是细胞数量而不是细胞的大小，因此在成年后依然保存了这1表型。YAP1-tg斑马鱼不会自发地构成肿瘤，但也存在着某种程度的功能障碍。用YAP1-tg斑马鱼做肿瘤实验后发现，其肝癌的发展比野生型鱼更快，这也表明通过YAP1的活化会增进肿瘤的产生。

进一步研究发现Yap的激活会增进谷氨酰胺合酶（GS，也被称为谷氨酸氨连接酶，GLUL）生成谷氨酰胺，进而为核苷酸的生物合成提供了硝基。随着GS的mRNA的表达，Yap1-tg斑马鱼的肝脏中的GS活性近乎是野生型斑马鱼的10倍，而谷氨酰胺的数量几近是野生型的两倍。

哺乳动物

哺乳动物肝脏的代谢功能表现出明显的区域划分：GS的细胞靠近中央静脉（中心周围），这样氨就可以在进入血管前被捕获，而相比之下，靠近门静脉（汇管区）是谷氨酰胺表达盛行之处。但是，在斑马鱼肝中并没有观察到GS表达有区域划分。这是非常特别使人感兴趣的现象，说明Wnt信号通路和河马通路有复杂的联系，而正是由于其他通路的参与致使了哺乳动物和斑马鱼实验现象的不同。

而这方面的知识，也将有助于引导GS抑制剂与其他抗代谢药物组合的研发。令人鼓舞的是，MSO可以衰减肝肿大而且不引发细胞死亡，从而使Yap活化后增强谷氨酰胺合成依赖性活化能对GS进行有针对性的抑制，同时保存非癌组织成为了可能。

为此，除为重要的肿瘤抑制途径提供了有用的新见解，该研究还引入了一个宝贵的遗传模型，可以同时运用基因工程和化学挑选来发现癌症海马通路下游的医治靶点。

弗朗西斯·克里克研究所（FrancisCrickInstitute）

15年前，一个获过诺贝尔奖的遗传学家PaulNurse曾提出一个“非常愚昧的主张”，他提出要将伦敦两个最著名的生物学研究中心并成一个，即建立一个约1千米直径，52米高，由塑料盒玻璃纤维构成的开放式屋顶的建筑。而现在，这样一个建筑真的在伦敦中心建成了，并将在11月正式开放。这个93,平方米的研究所花费了,,法郎，即11亿美元，预计到年可到达满负荷产出，届时预计会有科学家和更多相干技术工作者会加入，使它成为欧洲最大的生物实验室。Nurse和英国政府都指出Crick将成为英国学术界的炸弹，不但可能得到突破性的大进展，更会吸引全球最优秀的年轻科学家的加入，从而振兴全部英国生命科学产业。

据悉在Click中预期将有20万只动物，大部分是小鼠和斑马鱼。斟酌欧洲刻薄的动物福利保护制度，我们有理由相信，斑马鱼将在这个欧洲最大的生物实验室发挥举足轻重的作用。让我们拭目以待吧！

文章来源：NATURECELLBIOLOGYVOLUME18NUMBER8AUGUST

中国首家斑马鱼生物技术服务公司（CRO），面向医药、化工、食品、环境等领域，提供药物研发、安全性评价、毒理学研究和生物医学研究等专业服务。

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