版原发性肝癌诊疗规范

　　原发性肝癌，是目前我国第4位常见恶性肿瘤，同时也是第2位肿瘤致死病因。国家卫健委今日（1月6日）在 　　

　　与前面版本一致，《诊疗规范》围绕在原发性肝癌中占比85%～90%的肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）。此次，除了在正文部分结合肝癌诊疗理念的变化，以及新药品和新技术的发展完善了内容外，在附录中也专门就肝癌的新型标志物与分子分型以及与免疫检查点抑制剂有关的研究进行介绍。

　　

新型生物分子标志物受 　　与很多实体瘤不一样，肝癌的诊断多数是基于影像学。此次《诊疗规范》中也重申了这点——明确具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检（证据等级1）。对于能手术切除或准备肝移植的肝癌病人，不建议术前行肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤播散风险。

　　

　　根据HCC相关研究的内容更新，仍然建议高危人群每隔6个月进行至少1次借助肝脏超声检查联合血清AFP进行肝癌早期筛查。

　　

　　其中，动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出”的强化方式。对血清AFP阴性人群，可借助AFP-L3、PIVKAII和血浆游离微小核糖核酸进行早期诊断。

　　

　　研究者指出，正因为目前肝癌的常规诊断不包括组织活检，而相比于血清AFP等临床常用血清学分子标志物，肝癌“液体活检”可能具有更高的灵敏度和特异度，因此也备受 　　

　　近年来通过分析肝癌患者和正常人血清样本中表现出显著差异的miRNA，可筛选对肝癌患者诊断和预后有着潜在的指示作用的标志物。多项研究均显示多种miRNAs在肝癌诊断方面具有高特异度及敏感度，是一个肝癌早期无创检测的潜在标志物。《规范》中也提到，如如利用7种血浆miRNA的表达水平建立的肝癌诊断模型不但可以准确地诊断早期肝癌（敏感度可达86.1%，特异度可达76.8%），而且其灵敏度较传统肝癌标志物AFP提高约30%。在AFP无法做出判断的病人中，仍能做出准确的诊断（敏感度可达77.7%，特异度可达84.5%）。目前基于该循环miRNA模型的肝癌检测试剂盒已经多中心临床实验验证，并获国家药品监督管理局三类医疗器械注册证，已进入临床应用。

　　

　　循环肿瘤细胞（CTCs）的检测则更多作为一种肝癌预后预测和疗效评价的临床新工具。由于外周血EpCAM+CTC具有干细胞样特性，是肝癌切除术后早期复发的独立预测指标；检测CTC对经导管动脉化疗栓塞术治疗后及放疗后肝癌复发和进展具有预测作用；不同部位的CTC能预测不同转移类型。

　　

　　而作为由肿瘤释放至外周血的特异性突变DNA片段，ctDNA能够反应肿瘤的基因组信息，因此可用于早期诊断、监测肿瘤进展及对治疗反应等。目前有ctDNA用于肝癌早期诊断的灵敏度和特异度均优于血清AFP，还可反应肝癌术后动态变化，以及利用特定基因表观遗传修饰特征（如甲基化、5-hmc）等也可用于肝癌早期诊断的报道。

　　

免疫治疗研究活跃改写与否尚待观察

　　目前肝癌一线治疗有索拉非尼、仑伐替尼以及系统化疗FOLFOX4方案，但仍然不减二线的免疫治疗研究的活跃。与上一版仅用简单的一百多字的段落介绍相比，版的《诊疗规范》免疫治疗相关篇幅大幅增加。免疫检查点抑制剂单药及联合治疗的研究在肝癌领域尤为活跃，研究对于后续的临床实践有着相当大的。

　　

　　就年两项PD-1抗体单药治疗肝癌的全球多中心III期研究来看，它们遗憾地未达到预设的终点。基于Checkmate获美国FDA有条件批准二线治疗肝癌的纳武利尤单抗，在比较纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗肝癌的Ⅲ期研究Checkmate披露结果中，尽管OS和PFS有延长趋势，PFS曲线在后期已经分开，OS曲线亦是分开，但并没有达到预设的终点。

　　

　　而凭Keynote获美国FDA有条件批准二线治疗肝癌的帕博利珠单抗，年2月III期研究Keynote结果揭晓，帕博利珠单抗联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗二线治疗肝癌，OS和PFS均有所延长，但未达到预设的终点。目前帕博利珠单抗在亚太地区开展的KEYNOTE-试验还在进行中，若该试验还不能获得阳性结果，那么帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的有条件批准就将面临巨大挑战。

　　

　　在联合治疗方面，IMbrave表明，阿替利珠单克隆抗体和贝伐珠单克隆抗体联合治疗较单用索拉非尼治疗可使OS风险降低42%，使PFS风险降低41%。联合治疗组的客观缓解率达到27%，其中完全缓解率6%，部分缓解率22%。此外，联合疗法还能延缓病人报告生活质量发生恶化的时间。另外，卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的I期研究表明：阿帕替尼的最大耐受剂量为mg，客观缓解率和疾病控制率分别为50.0%和93.8%，中位缓解时间为3.4个月；治疗相关不良反应可控，病人耐受性良好，未观察到HBV再活化。

　　

　　正如研究者指出的，大多数肝癌患者都存在基础肝病，包括各种肝炎、肝硬化、肝功能异常和由此带来的并发症。免疫治疗药物在肝癌中是有效的治疗药物，预期系统治疗未来会演变为一线为免疫联合治疗，二线治疗是包括TKI在内的多种治疗的局面。

来源：免疫时间-01-06

附：国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（版）》全文

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