ldquo神药rdquo并不神K

如果让诺兰带我们回到年，就会在瑞典看到诺贝尔生理学/医学奖颁发给了两位免疫学家，之后肿瘤免疫的概念便广为传播，免疫检查点抑制剂随之成为了百姓口中“神药”。

这其中K药，即帕博利珠单抗，作为适应症最广的免疫检查点抑制剂，更是被批准于治疗各种实体瘤，目前美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）共同批准的适应症就有黑色素瘤、非小细胞肺癌以及食管鳞癌等。年6月，FDA更是不再局限于特定肿瘤，而是根据肿瘤突变负荷（TMB）将K药使用范围扩大至成人和儿童的实体瘤。

K药的“神”有目共睹，但是——他也有不“神“的时候，比如说就栽在了晚期肝癌上。

KEYNOTE研究是在27个国家的个医疗中心进行的随机、双盲、三期临床试验，评估K药在既往治疗后的晚期肝细胞肝癌患者的疗效和安全性。研究共纳入例患者，以2:1的比例随机分配为两组，一组为接受K药及最佳支持治疗（BSC），另一组为安慰剂及BSC。此研究采用意向性分析，当最终分析时两组总生存（OS）差异达到P=0.以及第一次中期分析时PFS差异达到P=0.时，视为两组数据有统计学差异。

那么最终结果是什么呢？

经历了13.8个月中位随访时间后，最终分析结果为K药组的中位OS为13.9个月，而安慰剂组的中位OS为10.6个月（P=0..）。第一次中期分析时，K药组的PFS中位数为3.0个月，而安慰剂为2.8个月（P=0..)，在最终分析时，K药组的PFS中位数为3.0个月，而安慰剂为2.8个月（P=0.2)。（见图1）

图1K药组和安慰剂组的OS以及PFS生存曲线

可见OS和PFS的统计学差异没有达到预设的标准。因此本次临床试验得到阴性结果，即K药作为二线治疗无法改善患者的生存。

难道K药是无效的吗？也不是。

以客观反应率（ORR）以及疾病控制率（DCR）进行最终分析，K药还是有优势的。K药的ORR为18.3％，安慰剂为4.4％（P=0.）。K药的DCR为62.2％，而安慰剂为53.3％（P=0.）。而且至少有2.2%使用K药的患者达到了疾病完全缓解，16.2%的患者达到了疾病部分缓解，而在安慰剂组中，没有人达到疾病完全缓解，仅有4.4%的患者达到了疾病部分缓解（见表1）。

表1K药组和安慰剂组的ORR以及治疗反应

看来，药物还是有效果的，但毕竟“是药三分毒”，那么K药的毒性能被患者耐受吗？

52.7%K药组患者以及46.3%安慰剂组患者发生了较严重的不良事件，与其他类型肿瘤患者使用K药不良事件发生率类似，并没有出现病毒性肝炎爆发等在肝细胞肝癌中较为特殊的不良事件。可以说，K药在晚期肝细胞肝癌患者中耐受性良好。

所以，KEYNOTE研究提示K药效果有限，虽然使OS延长了3个月，但是没有达到理想的差异。在肝细胞肝癌上，K药并没有表现出在黑色素瘤以及非小细胞肺癌上的英勇。尽管FDA在年11月就批准了K药用于索拉菲尼治疗失败的肝细胞肝癌，但是目前国内外指南仍然没有明确推荐K药的二线治疗。前路漫漫，单药失败，那就试试联合用药，目前K药联合靶向药物的治疗也正在进行临床试验，让我们期待一下，联合用药能否再让K药“一鸣惊人“吧！

参考文献：

FinnRS,RyooBY,MerleP,etal.PembrolizumabAsSecond-LineTherapyinPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinomainKEYNOTE-:ARandomized,Double-Blind,PhaseIIITrial.JClinOncol.Jan20;38(3):-.

最后祝大家双节愉快

作者

郑艺玲（冰冰）

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