晚期肝癌的治疗

背景信息

肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见癌症，也是导致癌症死亡的第三大原因，每年造成约75万人死亡。大多数HCC病例发生在东亚和非洲，因为这些地区地方性乙型肝炎高发。在西方国家，HCC主要发生在肝硬化的背景下，由慢性丙型肝炎的老年人群和非酒精性脂肪肝的日益增多导致。

HCC的预后在很大程度上受诊断时肿瘤分期的影响，早期肿瘤5年生存率超过70%，而中期至晚期肿瘤的中位生存期仅为1~2年。虽然，早期和中期HCC患者的生存期有所改善，但晚期HCC患者的预后仍然较差。SEER数据库的一项分析表明，在年-年和年-年，血管侵犯(15.5%vs15.3%，p=0.37)或远处转移(2.4%vs2.9%，p=0.10)患者的5年生存率并没有提高。这些预后上的差异很大程度上是由不同疾病阶段的治疗效果决定的。最常见的HCC分期系统是巴塞罗那临床肝癌分期系统(barcelonacliniclivercancer,BCLC)，该分期系统根据肿瘤负荷、肝功能障碍和患者表现状况将HCC分为0、A、B、C、D五个阶段。对于早期(BCLC-0或A)HCC患者，建议采用肝移植、手术切除或局部消融等治疗方法。中间期(BCLC-B)患者通常采用局部治疗，如经动脉化疗栓塞(TACE)或放射栓塞(TARE)，而肝内肿瘤负荷显著的患者(如BCLCB3、B4亚群)或局部治疗后病情进展的患者可能受益于全身治疗。对于晚期(BCLC-C)HCC患者，即有血管侵犯、远处转移或肿瘤相关症状(ECOGPS评分1‐2)的患者，系统治疗仍是主要治疗手段。

一线药物介绍

索拉非尼

索拉非尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用，适用于晚期或接受局部治疗后进展的HCC患者的一线治疗。年基于SHARP试验结果FDA批准索拉菲尼用于治疗不可切除的HCC。SHARP试验（NCT）是一项三期，国际多中心，随机双盲临床试验，以安慰剂为对照，共纳入位不可切除的HCC患者。在进行了预定的第二次生存期中期分析后，该试验因有效性而终止。索拉非尼组的中位总生存期为10.7个月，而安慰剂组的中位总生存期为7.9个月(HR0.69,95%CI0.55‐0.87)，虽然只有2%的索拉非尼治疗患者出现了客观缓解(RECIST)，但71%的患者病情稳定，且索拉非尼治疗组的放射学进展时间明显更长(HR0.58,95%CI0.45‐0.74)。

仑伐替尼

仑伐替尼是另一种具有抗血管生成活性的多激酶抑制剂，是血管内皮生长因子受体1‐3、成纤维细胞生长因子受体1‐4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的口服抑制剂。基于REFLECT试验结果，FDA批准仑伐替尼单药一线治疗不可手术切除的肝癌患者。REFLECT试验（NCT）是一项三期，国际多中心，开放标签的头对头非劣效试验，纳入例不能切除但没有累及≥50%肝脏、胆管和肝门静脉的HCC患者进行了一线仑伐替尼和索拉非尼疗效对比。仑伐替尼总生存期(13.6vs12.3个月；HR0.92,95%CI0.79‐1.06)不低于索拉非尼，在其他次要终点有较大改善如无进展生存期(7.4vs3.7个月;HR0.%CI0.57-0.77)，疾病进展时间(8.9vs3.7月;HR0.%CI0.53-0.73),客观缓解率(18.8%vs6.5%)。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗

年5月美国FDA批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于先前未接受全身治疗的无法切除或转移性肝细胞癌患者。该获批是基于IMbrave(NCT)，一项多中心、国际、开放标签、随机三期试验。对未接受系统治疗的局部晚期不可切除或转移性肝癌患者进行研究。名患者随机(2:1)接受阿替利珠单抗mg静脉滴注，随后贝伐珠单抗15mg/kg静脉滴注，每3周一次，或索拉非尼口服，每日两次。接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者中位OS未达到(NR)，接受索拉非尼的患者中位OS为13.2个月(95%CI:10.4,NE)(HR0.58;95%CI:0.42,0.79;p=0.)。mPFS为6.8个月(95%CI:5.8,8.3)vs4.3个月(95%CI:4.0,5.6),(HR0.59;95%CI:0.47,0.76;p0.)。HCC患者阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗最常见的不良反应(报告≥20%的患者)为高血压、疲劳和蛋白尿。

表1.晚期HCC一线治疗药物临床试验汇总表一线药物选择

索拉非尼和仑伐替尼在大多数患者中具有类似的生存益处，被视为一线疗法。在生物标志物研究将治疗选择推向精准医疗时代的同时，我们可以依靠疗效和安全性的差异来选择一线治疗药物。索拉非尼目前有更多临床的疗效数据，特别是在扩大的患者群体中，如ChildPughB肝硬化患者，我们预计将来也会有类似的关于仑伐替尼的数据。客观缓解率和不良反应的差异也应纳入考虑，共同决策一个较好一线治疗。随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的获批，免疫治疗跻身一线，丰富了晚期肝癌一线治疗方案。

表2.一线药物选择对比

二线药物介绍

瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，能抑制血管生成包括VEGFR，血小板衍生生长因子受体-β，纤维母细胞生长因子受体1和突变致癌激酶包括KIT、RET和BRAF。与索拉非尼相比，它在临床前研究中对VEGF受体有更强的活性，对c‐KIT有更强的抑制作用。瑞戈非尼是第一个证明在二线治疗中总生存期显著提高的系统治疗药物。基于RESORCE试验结果，瑞戈非尼被FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。RESORCE试验（NCT）是一项三期，国际多中心的，随机双盲试验，以安慰剂为对照，纳入例因索拉非尼出现放射学进展无法手术的HCC患者。瑞戈非尼显示出显著的生存获益(10.6vs7.8个月，HR0.63,95%CI0.50‐0.79)，在所有检测的亚组中均有一致的获益。次要临床终点有提高，包括疾病进展时间(3.2vs1.5个月)和客观缓解率(11%vs4%，p=0.)。不良反应与索拉非尼相似，与安慰剂相比，手足皮肤反应(等级≥3:13%vs1%)、高血压(等级≥3:15%vs3%)、腹泻(等级≥3:3%vs0%)、疲劳(等级≥3:9%vs5%)。剂量减少或中断占68%，因治疗相关的不良反应而停药占25%。

在一个RESORCE试验随后的探索性分析中,病人的中位生存时间从索拉非尼治疗开始累计，瑞戈非尼组为26.0个月，安慰剂组为19.2个月。这表明患者接受系统的一线和二线治疗可以达到超过2年的生存时间。然而，应该注意的是，这种生存适用于特定的患者群体，他们耐受索拉非尼，尽管放射学进展，但仍然保持肝功能。

卡博替尼

卡博替尼是一种小分子TKI，靶标为c‐Met、VEGFR2和AXL。基于CELESTIAL临床试验被FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。CELESTIAL（NCT）试验是一项三期，多中心，随机双盲试验，以安慰剂为对照，纳入例索拉非尼治疗失败无法切除的HCC患者。卡博替尼组的中位总生存期为10.2个月，而安慰剂组的中位总生存期为8.0个月(HR0.76,95%CI0.63‐0.92)。次要终点也有所改善，包括无进展生存期(5.2vs1.9个月)和客观缓解率(4%vs0.4%)。在对之前只接受索拉非尼治疗(即二线治疗)的患者进行的亚组分析中，卡博替尼继续与显著的生存获益相关(11.3vs7.2个月;HR0.70,95%CI0.55-0.88)。最常见的不良事件是手脚的皮肤反应(级别≥3:17%vs0%)、高血压(级别≥3:16%vs2%)、腹泻(级别≥3:10%vs2%)、疲劳(级别≥3:10%vs4%)和衰弱(级别≥3:7%vs2%)。剂量减少的患者占62%，因治疗相关的不良事件而停药占16%。CELESTIAL试验允许患者使用另一种系统治疗药物，为其在3线的应用提供了一些数据。

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种抗VEGF的单克隆IgG抗体，雷莫芦单抗是首个经生物标志物筛选的HCC全身治疗药物。基于REACH-2试验，FDA批准雷莫芦单抗用于AFP≥ng/mL既往接受过索拉非尼治疗的无法切除的HCC患者。雷莫芦单抗在HCC中的二线研究，首次在REACH试验中被评估，该试验未达到主要终点。REACH-2临床试验（NCT）是一项3期，国际多中心，随机双盲试验，以安慰剂为对照，纳入了名ChildPughA级肝硬化和基线AFP水平≥ng/mL的HCC患者。雷莫芦单抗显著改善了总体生存期，雷莫芦单抗组的中位生存期为8.5个月，而安慰剂组的中位生存期为7.3个月(HR0.71,95%CI0.5~0.95)。无进展生存期也有提高(2.8vs1.6个月;HR0.45,95%CI0.34‐0.60)；但客观缓解率无显著差异(4.6%对1.1%，p=0.17)。雷莫芦单抗耐受性良好，与安慰剂相比最常见的不良事件为高血压(等级≥3:13%vs5%)和低钠血症(等级≥3:11%vs0%)。雷莫芦单抗在不良事件上占有优势，表现为造成降低计量和停药处理的治疗相关的不良事件分别为35%和11%，试验过程中相对剂量强度为97.7%。在对REACH两个临床试验(n=)中纳入的AFP≥ng/ml患者的特设分析中，雷莫芦单抗显著提高了总生存期(8.1vs5.0个月;HR0.69,95%CI0.57‐0.84)。

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，基于Checkmate-试验，获FDA批准用于经索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者。Checkmate-（NCT）试验是一项1/2期多中心，开放标签的单臂临床试验，纳入例晚期肝细胞癌患者，包括没有使用过索拉非尼(n=80)和使用过索拉非尼(n=)患者。本研究的主要终点是剂量递增阶段的安全性和耐受性以及扩展阶段的客观缓解率。未服用过索拉非尼患者的中位生存期为28.6个月，服用过索拉非尼患者的中位生存期为15.6个月。该研究中，亚洲患者占50%，mOS为14.9个月。研究中还检测了肿瘤组织PDL1表达，无论PDL1表达阳性或阴性，均观察到了肿瘤的缓解。服用过索拉非尼患者的客缓解率为14.5%，超过55%的患者持续缓解≥12个月，平均持续缓解时间为16.6个月。纳武利尤单抗耐受性良好，29%(未使用过索拉非尼)和18%(使用过索拉非尼经验)的患者出现≥3级以上的不良事件。最常见的等级≥3的不良事件是疲劳，发生的患者小于5%。然而，PD-1抑制剂可能与免疫介导的不良事件相关，如内分泌病、结肠炎、肺炎、肾炎或肝炎。这些不良事件虽然罕见，但可能较严重，需要停药和类固醇治疗，如果不及早发现和充分管理，可能导致住院治疗，甚至死亡。

年3月美国FDA批准纳武利优单抗联合伊匹单抗用于经索拉非尼治疗后的晚期肝细胞癌。该获批是基于CHECKMATE-(NCT)的队列4研究。共有49名患者接受纳武利优单抗1mg/kg与伊匹单抗3mg/kg每3周的联合治疗，共4次，随后单药纳武利优单抗mg每2周，直到疾病进展或不可接受的毒性。ORR为33%(n=16;95%CI:20,48)，有4个完全缓解和12个部分缓解。反应持续时间为4.6~30.5+个月，其中31%的患者持续缓解至少24个月。

帕博利珠单抗

年11月，FDA基于Keynote‐试验批准了另一种PD‐1单克隆抗体帕博利珠单抗用于HCC的二线治疗。Keynote‐试验（NCT）是一项非随机、国际多中心、开放标签的2期试验，纳入位索拉非尼治疗后进展或不耐受的HCC患者。18例(17.3%)患者对帕博利珠单抗产生了客观缓解。与“Checkmate-”研究的结果相似，患者可以达到持久的缓解，56%的患者维持缓解超过1年。中位总生存期为12.9个月。不良事件的发生情况与帕博利珠单抗在其他癌种中的类似。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗目前已获得美国FDA的批准，但EMA或其他几个全球机构未将其作为索拉非尼不耐受或放射学进展患者的二线治疗。表3晚期HCC二线治疗药物临床试验汇总表二线治疗药物的选择

第一个选择通常是PD-1(纳武利尤单抗/帕博利珠单抗)和TKIs(瑞戈非尼/卡博替尼)之间的选择。尽管PD-1抑制剂可导致15%~35%的客观缓解率，包括持久的深度缓解的机会，但这发生在少数患者中，而多数患者出现稳定或进展性疾病。此外，后续的三期数据，与TKIs相比并没有在一线或二线上显示出具有统计学意义的显著获益。目前还没有任何生物靶标来帮助选择哪些患者可能或不可能有缓解。相比之下，TKIs的客观缓解率较低，约为5%~10%，通常是短期的，因此预期通常是实现疾病稳定。第二，大多数患者对PD-1抑制剂的耐受性良好，不经历严重的不良事件，而TKIs的大多数患者将经历不良事件，剂量减少或停药在很大比例的患者中可见。然而，PD-1抑制剂可能与罕见的免疫介导的不良事件相关，可导致住院或死亡。此外，在某些情况下，即使停用药物并开始使用类固醇，这些免疫介导的不良事件仍可能持续存在。相反，与TKIs相关的不良事件可能会造成麻烦并损害生活质量，但通常不会威胁生命，并且可以通过降低剂量或停用来恢复。在一线治疗时不耐受TKI或出现快速进展的患者可能不愿意在二线使用TKIs，而一线治疗时耐受TKI并且在疾病进展之前有几个月的疾病控制的患者可能相反。第三，PD-1抑制剂每3‐4周静脉注射一次，而TKIs则在家中口服。因此，距离医疗中心和获得护理可能是一些病人的一个考虑因素。第四，PD-1抑制剂目前仅有肝癌二期数据展示客观缓解和安全支持，最近三期数据未能显示一个重要的生存获益，而TKIs有大型三期试验支持。最后，虽然没有任何官方的成本效益分析比较二线使用TKIs和PD-1抑制剂，但是对于没证据表明PD-1有更大生存获益的大多数患者，后者可能是更昂贵的。这些关键的差异应该纳入考虑范围，以便做出HCC治疗更佳选择。

如果选择PD-1抑制剂，在客观缓解或安全性方面没有任何已知的差异，在给药时间上有一个差异。帕博利珠单抗每3周一次静脉注射，帕博利珠单抗最初在临床试验中每2周给药一次，获批时根据药代动力学数据每4周给药一次。如果选择TKIs，首先要考虑的是为什么患者没有通过一线治疗，转而进行二线治疗。瑞戈非尼要求患者耐受索拉非尼，因为其分子结构与索拉非尼相似，且如果患者此前对索拉非尼表现出较差的耐受性，则其发生不良事件的可能性较高。另外，三期临床试验数据显示瑞戈非尼和卡博替尼都是有生存获益的，他们有相似的不良事件。雷莫芦单抗是第一个有生物标志物的HCC患者全身治疗药物，在AFP≥ng/dL的患者中显示出生存获益。值得注意的是，来自其他试验的亚组分析，如RESORCE和CELESTIAL，也显示出获益，因此雷莫芦单抗是否比其他疗法显示出更好的益处还不清楚。然而，雷莫芦单抗似乎具有较好的不良事件记录，具有较低的剂量减少和停药率，因此这可能是一些患者在选择治疗方案时的首选。

图1二线系统治疗TKI类药物和雷莫芦单抗选药参考图

表4二线系统治疗选药参考

未来治疗方向:联合治疗

免疫治疗、多激酶抑制剂和抗VEGF药物在内的多种联合治疗方案正处于HCC治疗的评估阶段。正如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合疗法，后来者居上跻身一线治疗行列。乐伐替尼和帕博利珠单抗的联合使用正在一项1b期临床试验中进行不可切除性HCC患者一线评估，以安全性为主要终点，客观缓解率为次要终点。73%的患者出现了紧急的不良事件，其中最常见的是厌食症、高血压、腹泻和疲劳，迄今为止的客观缓解率为50%(95%CI31.3‐68.7%)。类似的试验正在进行中，比如对索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合用药进行评估。一项1/2期研究评估了一种PD‐L1抑制剂Durvalumab和CTLA‐4抑制剂Tremelimumab的组合，显示了17.5%的客观缓解率并且耐受性良好，最常见的治疗不良事件是疲劳(27.5%)、瘙痒(22.5%)和ALT升高(20.0%)。目前，这种联合治疗正在HIMALAYA三期大型研究的一线进行评估，其主要终点是总生存期。该试验于年底开始，预计将于年中后期完成。

参考文献：

BangaruS,MarreroJA,SingalAG,etal.Reviewarticle:newtherapeuticinterventionsforadvancedhepatocellularcarcinoma.Aliment.Pharmacol.Ther.Nov20.

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