指南儿童肝癌治疗医生版概况
2018-11-18 来源：本站原创 浏览次数：次儿童肝癌概况
年以来，儿童肿瘤的发病率呈缓慢增加趋势，但肿瘤在儿童和青少年是相对罕见的。儿童或青少年肝癌患者应前往具备经验丰富的肿瘤多学科专家团队的正规医疗机构进行治疗。专家团队包括初级护理师、儿外科医生、放射肿瘤科医生、儿童血液病专家、康复专家、儿童护理专家、社会护工、精神病专家，以保证患者接受正规治疗、支持护理、康复训练，继而改善患者生存和生活质量。
儿童与青少年肿瘤患者的生存已得到显著改善。-期间，儿童肿瘤患者死亡率下降＞50%。然而，由于治疗相关的迟发不良反应也许会持续存在或在治疗后数月或数年内发生，因此我们仍需密切监测这些存活患者。
在儿童和青少年人群中，肝癌是一种罕见的恶性肿瘤，组织学上常分为肝母细胞癌和肝细胞癌两类。其它少见组织学类型包括肝脏未分化型胚胎性肉瘤、婴儿肝脏绒毛膜癌和上皮样血管内皮瘤。
儿童肝癌的细胞学分类在组织学分类的基础上，儿童肿瘤组（Children’sOncologyGroup，COG）肝癌协会也将儿童肝癌分为肝母细胞癌、肝细胞癌、肝脏未分化型胚胎性肉瘤和婴儿肝脏绒毛膜癌。
肝母细胞癌基因学异常包括以下情况：
小于5岁的儿童中，肝母细胞癌突变频率非常低（大致每个肿瘤有三个变异）。
肝母细胞癌是一种以WNT信号通路激活为主的疾病。WNT通路激活主要涉及到外显子3中CTNNB1激活突变/缺失。报道称，70%的患者有CTNNB1突变。WNT通路激活的其他罕见原因包括AXIN1、AXIN2和APC突变。
一项报道称，肝母细胞癌标本中NFE2L2突变率为7%（4/62）；另一项报道称为10%（5/51）。诸多肿瘤，包括肝细胞癌，均可发现该突变。这些突变导致NFE2L2对KEAP1介导的降解不敏感，继而激活NFE2L2-KEAP1通路，造成氧化应激抵抗及化疗耐药。
调节氧化应激的体细胞突变还包括含有硫氧化还原蛋白区域的基因（TXNDC15和TXNDC16）突变失活。
肝细胞癌基因学异常包括以下情况：
全外显子测序首例儿童肝细胞癌患者显示，突变率（53个突变位点）更高，且存在CTNNB1与NFE2L2的共同突变。
纤维板层肝细胞癌，是一种肝细胞癌的罕见亚型，见于年长儿童，19号染色体上存在kB缺失，从而产生嵌合RNA，编码出与DNAJB1（分子伴侣DNAJ同源体）的氨基末端区域，融合入蛋白激酶A的催化区域PRKACA。
过渡型肝细胞肿瘤是一种罕见的、侵袭性更高的儿童肝癌，常发生在年长儿童中，具有肝母细胞癌及肝细胞癌的临床与组织学特征。4例患者检测了TERT突变，其中2例为阳性。TERT突变在成人肝细胞癌患者中也较常见。
基于影像与术后分级的儿童肝癌风险分层以前，四大研究组有各自的风险分层标准，导致横向比较非常困难。现在，所有研究组均采用PRETEXT分组系统作为风险分层标准。
肝癌的主要治疗手段是外科切除。因此，风险分层标准主要依赖于外科切除肿瘤的安全性。其应用影像学方法定义手术切除的安全性及技术成功的可能。
这种风险分层系统中，高质量的横断面影像学检查至关重要。三期CT扫描（平扫、增强动脉和静脉期）和增强MRI是常规影像学检查手段。
两种风险分层系统用于鉴定肝母细胞癌与肝细胞癌肿瘤浸润范围：PRETEXT系统用于治疗前评估；POSTTEXT系统用于治疗后评估。
PRETEXT和POSTTEXT分组
目前，PRETEXT被多中心研究组用于肝母细胞癌治疗的风险分层规划。PRETEXT由SIOPEL-1研究所设计，并于年SIOPEL-3研究进行修改。PRETEXT基于横断面影像学分析肿瘤受累部位：右后部（Couninaud6、7段）、右前部（Couninaud5、8段）、左中部（Couninaud4a、4b段）和左侧部（Couninaud2、3段）。
根据肝脏被肿瘤侵袭区域的数目，PRETEXT分为I、II、III、IV。根据肿瘤肝外浸润部位，PRETEXT分为V、P、E、M、C、F、N和R。F代表多个肿瘤结节，R代表术前肿瘤破裂。PRETEXT分组详见表1。血管浸润对评估肿瘤的可切除性也是至关重要的，但COG与SIOPEL对血管受累的定义并不一致。
尽管PRETEXT可用于预测肿瘤的可切除性，但其仍有很多不足。PRETEXT分组难以准确评估肿瘤的真实浸润范围及肿瘤压迫、转移。PRETEXT分组存在观察者间的变异；术前和术后病理符合率只有51%，过分估计的比率有37%，过低估计的比率有12%。
每隔两个化疗周期后，应用POSTTEXT评估肿瘤分期。一项研究比较了两个化疗周期与四个化疗周期。研究显示，两个化疗周期后多数肿瘤即变得可切除。
PRETEXT分组评估肝母细胞癌和肝细胞癌预后
首项儿童肝母细胞癌的国际研究中，患者术前接受多柔比星与顺铂化疗，研究纳入了伴有转移的患者。根据不同的PRETEXT分组，5年生存率如下：
PRETEXTI组五年生存率%。
PRETEXTII组五年生存率91%。
PRETEXTIII组五年生存率68%。
PRETEXTIV组五年生存率57%。
伴有转移的患者五年生存率25%。
第二项儿童肝母细胞癌的国际研究中，根据不同的PRETEXT分组，无肝外转移患者的3年生存率如下：
PRETEXTI组三年生存率%。
PRETEXTII组三年生存率95%。
PRETEXTIII组三年生存率84%。
PRETEXTIV组三年生存率61%。
该研究也发现，腹腔内肝外转移但无远处转移患者的生存率为58%，伴有远处转移患者的生存率为44%。
根据不同的PRETEXT分组，肝细胞癌5年生存率结果如下：
PRETEXTI组五年生存率44%。
PRETEXTII组五年生存率44%。
PRETEXTIII组五年生存率22%。
PRETEXTIV组五年生存率8%。
儿童肝癌术后分级在美国，一项基于术中发现和手术可切除性的分级系统长期用于儿童肝癌患者的分级以及确定治疗方案。现在，其它的风险分层系统也被用于患者的分级及决定治疗策略。
术后分级评估肝母细胞癌预后
I和II级
I级指的是肿瘤完全切除。
II级指的是肿瘤切除后显微镜下仍可见到残余癌组织。
约有20%-30%的儿童肝母细胞癌属于I或II级。预后主要取决于肝母细胞癌亚型：
单纯胚胎组织亚型，占肝母细胞癌的4%，仅需微量化疗或无需化疗，3-5年生存率为%。
非单纯胚胎组织亚型、非小细胞型、未分化I级和II级肝母细胞癌在辅助化疗下3-4年生存率为90%-%。
若I级或II级肝母细胞癌存在任何小细胞未分化成份，3年生存率为40%-70%。
III级
III级指的是无远处转移，同时需存在以下两种情况中的任何一项。约有50%-70%的肝母细胞癌为III级。III级肝母细胞癌的3-5年生存率小于70%。
肿瘤不能手术切除，或切除后肉眼仍可见到残余病灶。
存在阳性淋巴结。
IV级（远处转移）
IV级指的是存在远处转移，不考虑肝脏侵犯范围。
约有10%-20%的儿童肝母细胞癌为IV级。IV级肝母细胞癌的3-5年生存率20%-60%。
术后分级评估肝细胞癌预后
I级肝细胞癌预后良好。
II级肝细胞癌罕见，以至于无法评估预后。
III和IV级死亡率极高。
儿童肝癌治疗概况随着新颖治疗方法的出现，儿童肝癌患者的生存已有显著改善。大量临床试验也在探讨更为有效的治疗方法。由于儿童肿瘤相对罕见，建议将所有儿童肝癌患者招募入临床试验。建立多学科儿童肿瘤治疗专家组有助于制定最佳的治疗决策。
手术
儿童恶性肿瘤的治愈方法就是完全切除原发肿瘤灶（证据为3iiiA）。目前，这仍是外科手术的目标。外科手术往往需辅以其他治疗手段（如肝移植、化疗）。然而，晚期肝母细胞癌患者的术后并发症很常见且与预后相关。
原发性儿童肝癌的手术治疗方法有三种：
首选外科切除（单独或者联合术后化疗）。
延迟外科切除（术前化疗）。
原位肝移植。
外科切除的时机非常重要。为此，应尽早邀请儿科肝切除或肝移植经验颇丰的外科医生参与制定最佳手术时机及切除范围。一旦术中病理活检证实原发性肝癌，外科医生需进行非常复杂的肝脏切除手术。完全切除肝脏肿瘤至关重要。这一点对于肝细胞癌来说更为重要，因为化疗无法治愈肝细胞癌。术中超声可以更清楚地确定肿瘤范围和位置，并影响术中管理。
若有经验的外科团队能够完全切除肿瘤，则需更少的术后化疗。若肿瘤不可切除且已行术前化疗，则需经常与外科医生探讨有关手术切除时机的问题。这主要是因为延长化疗时间将导致不必要的手术推迟，甚至造成肿瘤进展。
对于PRETEXTIII或IV组、肿瘤侵犯大血管或AFP水平低的患者来说，经验丰富的儿科肝脏外科专家的早期介入尤为重要。最初，血管侵犯被认为是手术切除的禁忌症，但经验丰富的肝脏外科专家往往可以做到大范围的手术切除，从而避免肝移植（证据级别为3iiA）。完全切除非常必要，这是因为未完全肝切除后行补救性肝移植的预后更差。
选择哪种外科切除取决于以下因素：
PRETEXT分组和POSTTEXT分组。
原发肿瘤的大小。
肝脏多发病灶。
血管受累。
AFP水平。
术前化疗将不可切除的肿瘤变为潜在可切除的肿瘤。
肝内病灶是否符合原位肝移植的外科和组织学标准。
COG在北美洲临床试验中所采取的治疗策略是：若能通过简单的、切缘阴性的半肝切除即可达到完全切除，则先行外科手术。COG已经研究了PRETEXT和POSTTEXT决定手术时机的价值。两个和四个化疗周期后应用POSTTEXT影像分组决定外科手术的最佳时机。
原位肝脏移植
近年来，肝移植治疗儿童不可切除肝脏肿瘤取得了巨大成功（证据级别：3iiA）。通过分析全世界范围的文献，儿童肝母细胞癌移植后生存率为70%-80%。血管浸润、淋巴结转移和连续性肿瘤扩散对预后无显著影响。移植后辅助化疗可降低肿瘤复发。
原位移植相关证据如下：
1.美国.10-.7期间所有小于18岁的肝移植患者中，例为肝母细胞癌和41例为肝细胞癌。
肝母细胞癌的五年生存率为69%，肝细胞癌的五年生存率为63%。
十年生存率与五年生存率相似。
2.在一项三家医疗机构参与的儿童肝细胞癌研究中，五年无病生存率约为60%。
应用米兰标准选择尸体肝移植的受体尚存争议。米兰标准主要适用于成人肝硬化和肝细胞癌患者，而非儿童或青少年肝细胞癌患者，尤其是无肝硬化患者。活体肝移植在儿童中更为常用，且预后与尸体肝移植相似。肝细胞癌患者中，血管侵犯、远处转移、淋巴结受累、肿瘤体积和男性与肿瘤复发相关。肝细胞癌患者预后差。因此，酪氨酸血症、家族性肝内胆汁淤积症处于早期阶段、发展至肝衰竭或恶性肿瘤前，即应考虑肝移植。
转移灶的外科切除
对于儿童肝母细胞癌来说，外科切除远处转移灶也是非常关键的。转移灶较少时，可考虑外科切除肺转移灶，同时行原发灶切除。如有可能，推荐切除局部肿瘤浸润病灶如膈、部分脑转移病灶。
化疗
肝母细胞癌和肝细胞癌的化疗见相关章节。肝母细胞癌的化疗比肝细胞癌的化疗效果更佳。
在美国，标准治疗方案是：不可切除性肿瘤采用术前化疗；完全切除术后化疗。术前化疗可使儿童肝母细胞癌患者获益。外科切除或移植术后化疗效果尚未在随机对照研究中得以证实。
放疗
由于肝脏无法耐受高剂量的放射性物质，因此放疗在肝癌治疗中的价值仍存争议。对于不可切除性肿瘤患者来说，放疗，甚至联合化疗，无法达到治愈的目的。放疗可能在未完全切除性肝母细胞癌中有一定治疗作用。然而，一项纳入例肝母细胞癌患者的研究未能证实其疗效。该研究表明，在未完全切除的肝母细胞癌存有微小残余病灶的情况下，放疗或者阳性切缘的二次切除手术没有必要。
其他治疗
其他治疗方法，如经动脉化疗栓塞术，可用于不可切除肝母细胞癌。经动脉化疗栓塞术在少数儿童肿瘤患者中可缩减肿瘤范围，以利于外科切除。一项中国的研究发现，PRETEXTIII和IV组患者接受化疗后，再行经动脉化疗栓塞术，再行高强度聚焦超声治疗，疗效佳。其中，一部分患者的肿瘤病灶可以切除，但患者的父母拒绝手术治疗。钇-90经动脉放射栓塞可用于儿童肝细胞癌的姑息治疗。
来源：彭忠，祁兴顺，何樟秀译，韩涛，郭晓钟审校
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