科研前沿朱康顺教授团队在肝癌多功能纳

广医二院朱康顺教授团队在肝癌多功能纳米药物研究领域取得新成果。

近日，广州医院（广医二院）微创介入科主任朱康顺教授团队在肝癌多功能纳米药物研究领域取得新成果，在线发表在国际知名SCI期刊BiomaterialsScience（影响影子5.）。该研究为朱康顺教授团队和国家杰出青年科学基金获得者帅心涛教授团队（中山大学材料科学与工程学院）合作完成，得到了朱康顺教授主持的国家自然科学基金项目的资助。（MRI-visibleandpH-sensitivemicellesloadedwithdoxorubicinforhepatomatreatment.BiomaterSci.Jan25.doi:10./c8bme.）

朱康顺教授团队多年来致力于肿瘤和肝硬化门静脉高压症等疾病的基础与临床研究。该研究成果为朱康顺教授团队近年来开展的“多功能纳米药物构建及其应用”系列研究中的一部分。课题设计构建了一种超敏感酸性响应性、可同时负载磁共振成像（MRI）造影剂超顺磁性氧化铁（SPIO）和化疗药物阿霉素（DOX）的多功能纳米药物，实现了增强抗肿瘤药物的治疗效果和应用磁共振活体实时示踪疗效的双重作用（图1）。

图1多功能纳米药物制备及其用于肝癌治疗和磁共振成像的示意图。SPION，超顺磁性氧化铁纳米颗粒；DOX，阿霉素；EPR，高渗透滞留效应；MRimaging，磁共振成像。

亮点一

设计制备了一种超敏感酸性响应纳米药物体系，具有pH（弱酸性）触发智能释药功能，增强抗肿瘤药物治疗效果，而又不增加药物的副作用

如何提高抗肿瘤药物的治疗效果，又不增加药物的副作用，一直是临床和基础研究探索的热点课题。为此，本研究制备了一种酸性响应的纳米胶束作为化疗药物的载体（图2），该纳米胶束是由亲水性嵌段和疏水性pH敏感嵌段自组装形成的两嵌段聚合物。

图2纳米药物的理化性质检测。A、B，在纳米载体的制备过程中，根据加入N,N-二正丁基乙二胺（DBA）和N,N-二异丙基乙二胺（DIP）氨解比例的不同，合成了5种纳米胶束。DBA75%氨解比例的PPAPSD75%为优选的纳米药物，具有合适的粒径、电位和超敏感的酸性响应性释药功能。C、D，纳米药物PPAPSD75%的透视电子显微镜照片，其形态、大小均匀，内部可见深染的SPIO颗粒。

一方面，该载体的亲水性嵌段形成的外壳，可使纳米药物逃逸网状内皮系统的诱捕，延长其血液循环时间，达到提高药物生物利用度的目的。另一方面，该载体的疏水性pH敏感嵌段形成的内核可负载药物，在正常生理条件下（pH7.4），药物可被稳定地包裹于胶束内核中，释放缓慢，能避免药物对正常组织的损伤；更重要的是药物在肿瘤微酸性环境响应下（肿瘤组织pH值约为6.4，肿瘤细胞内溶酶体pH值约为5.0），可以迅速释放，从而提高肿瘤局部药物浓度，达到增强药物的抗肿瘤效果（图3、4）。

图3纳米药物抗肿瘤效用的体外细胞实验。A，未负载药物的纳米胶束细胞毒性低，生物安全性高。B、C、D，pH5.0预处理纳米药物的细胞毒性及其诱导细胞凋亡程度明显高于pH7.4预处理的纳米药物，这说明了纳米药物PPAPSD75%具有酸性响应释药功能，弱酸条件预处理使纳米载体快速释放负载的药物，游离药物浓度增高，呈现出更为显著的抗肿瘤作用。

图4纳米药物抗肿瘤效用的动物活体实验。A，不同治疗方案裸鼠皮下移植瘤的生长曲线。纳米药物治疗组小鼠肿瘤体积明显低于其它组。B，治疗21天后剥离的皮下移植瘤照片。C，不同治疗方案皮下移植瘤重量。D，治疗期间小鼠的体重变化。普通阿霉素治疗小鼠的体重明显下降，而纳米药物治疗小鼠的体重无明显变化，说明纳米药物的毒副作用低。E，不同治疗方案裸鼠的生存曲线。F，不同治疗方案裸鼠皮下移植瘤的病理改变。纳米药物组肿瘤出现更为显著的肿瘤组织坏死和肿瘤细胞凋亡。

亮点二

基于诊疗一体化理念，赋予纳米药物MRI可视化功能，在提高药物抗肿瘤作用的同时，实现对药物聚集情况的MRI示踪及肿瘤成像

MRI是目前临床上最常使用的成像技术之一，具有空间和组织分辨率高、无创、无电离辐射和多参数成像等优点，是较为理想的分子影像学成像手段。SPIO纳米颗粒因其独特的磁响应性，能缩短自旋-自旋弛豫时间，降低T2信号，而且生物相容性高、低毒，所以常用于制作MRI造影剂或分子探针。因此，向载药纳米胶束中引入SPIO后，便可使其具备MRI可视化的功能，成为一种诊疗一体化的工具，在治疗肿瘤的同时对药物的分布和聚集情况，以及治疗效果等进行实时无创的监测（图5）。

图5纳米药物的活体动物荧光成像和MRI实验。A、B，动物活体荧光成像。使用荧光染料标记纳米药物后，观察纳米药物在体内的分布情况。结果表明，该纳米可较长时间在肿瘤部位聚集。C，小鼠皮下移植瘤MRI图像。T2加权（T2WI）和T2-map图像显示经尾静脉注射纳米药物3小鼠后，小鼠移植瘤信号明显减低，说明该纳米药物具有良好的MRI可视化功能。D，皮下移植瘤组织切片普鲁士蓝染色。结果显示，注射纳米药物后肿瘤组织内存在蓝染的SPIO颗粒。

综述所述，该研究构建的多功能纳米药物可延长药物的血液循环时间，增加药物在肿瘤组织的聚集和组织渗透性；并且，该纳米药物具有微酸环境响应的药物释放特性，进入肿瘤组织和细胞后可触发药物快速释放，增强了药物的抗肿瘤作用；另外，该纳米药物还具备了MRI可视化功能，可用于药物聚集情况的MRI示踪和肿瘤成像。这种利用纳米药物在肿瘤部位聚集、载体自身酸性响应实现药物快速释放来提高肿瘤治疗效果，同时赋予纳米药物MRI可视化功能的方法，为肿瘤的诊疗提供了一种有前途的创新性策略。

朱康顺

医学博士、教授、主任医师、博士生导师，微创介入科主任。是广州市医学会介入放射学分会主任委员、中华医学会介入专业委员会全国委员、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国腔内治疗专业委员会肿瘤学组副主任委员、中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会全国委员、中国抗癌协会放射性粒子植入治疗分会常委、国际肝胆胰协会中国分会微创介入专业委员会常委、医院学会介入医学委员会常委；是广东省医学会放射学分会介入学组副主任委员、广东省医师协会介入医师分会副主任委员、广东省抗癌协会肿瘤微创介入专业委员会副主任委员、广东省肝脏病学会微创介入专业委员会副主任委员、广东省医学会肝癌分会常委。同时担任中华医学杂志、中华放射学杂志、中国医学影像技术杂志、介入放射学杂志、EurRadiol、JVascIntervRadiol等杂志的编委或审稿专家。近5年，主持国家自然科学基金面上项目3项，省级科研项目8项，在国际著名期刊JClinOncol、Radiology、Oncotarget、EurRadiol等发表SCI论文30余篇，主编专著4部，获广东省科学技术奖一等奖1项、教育部科技进步奖一等奖1项。

专业特长：肝脏及血管性疾病的微创介入治疗，特别是肝癌、肝血管瘤、门静脉血栓、布-加综合征、肝硬化门静脉高压症（脾功能亢进、上消化道出血、顽固性腹水）、外周血管性疾病的微创介入治疗。研究方向：分子影像学导航的介入诊疗基础研究。

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