基于机器学习和肿瘤免疫微环境识别早期肝癌

基于机器学习和肿瘤免疫微环境识别早期肝癌诊断标志物和药物靶点

研究背景：

·免疫系统在人体内重要且复杂，免疫细胞保护机体免于病原体和癌症的攻击、参与新陈代谢及组织器官的生成。免疫系统会依据环境改变自己的功能。以往的研究表明，慢性炎症可以促进肿瘤的发生[]，但宿主免疫系统能够通过激活适应性和先天性免疫机制来控制肿瘤的生长[]。高密度的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与良好的临床结果相关，例如在多种癌症类型中更长的无病生存期或改善的总体生存率（OS）[]。

近年来单细胞多维组学技术的迅速发展，为研究复杂的肿瘤免疫微环境、细胞通讯网络、揭示不同种类细胞的分子特征与生物特征提供了重要的研究手段，为寻找新的肿瘤分子诊断标志物与药物靶点提供了可能性。

·多细胞生物通过化学信号分子进行细胞间通讯是动物最普遍采用的通讯方式。配体-受体复合物介导的细胞-细胞通讯对协调发育、分化和炎症等多种生物学过程具有至关重要的作用[]。

·肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因,我国是肝癌高发国家，肝癌是一种主要由癌前病变发展而来的肿瘤，由于免疫环境的参数与治疗效果有关，因此，与其他免疫相关解剖区的免疫细胞相比，确定肿瘤浸润性免疫细胞的组成和性质对于描述肝癌的基本免疫环境至关重要[]。

·以往，肝组织丰富的影像资料主要仅用于样本的TCGA分析，并由专家病理学家收集一些有限的组织病理学参数。使用数字化病理学和数字化医学影像，机器学习和深度学习方法可以创建一个“ComputationalStain”。这使得图像特征的识别和量化能够形成超越简单密度（例如肿瘤浸润性淋巴细胞）的高阶关系，以探索淋巴细胞聚集模式的定量评估，以及肿瘤浸润性淋巴细胞和肿瘤区域之间相互关系的特征[]。肿瘤浸润性淋巴细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞的空间特征在诊断和预后方面显示出了重要的价值，之前FDA批准（FDA新闻稿，年）用于主要诊断用途的医学影像正是导致数字医学影像得到更广泛的采用。人们预计，在5-10年内，绝大多数新的病理切片将数字化，从而能够开发各种基于数字病理学的诊断和预后生物标志物，这将可能为临床环境中的传统病理学解释提供决策支持。

本课题以肝癌为例，应用机器学习算法和肿瘤免疫微环境识别早期肝癌诊断标志物和药物靶点。构建可靠的预警生物标志物来发现肝癌癌前病变的非癌症患者，评估其发病风险并寻找有效的药物靶点对改善患者预后具有重要的临床意义。

研究方案：

数据准备：

1.从公共数据库中收集肝细胞癌相关的单细胞多维组学数据，此单细胞多维组学数据含有肝组织正常细胞数据，肝炎数据和肝细胞癌数据。

2.使用CIBERSORT算法计算肿瘤浸润免疫细胞。

3.CellPhoneDB数据库，用于细胞通讯网络的系统分析。

4.机器学习算法：图神经网络算法：常用的图神经网络算法有图卷积网络(GCN)，图注意力网络(GAT)模型。

分析方法：

1、基于单细胞多维组学数据，应用数据科学和图网络神经算法推测出细胞亚群通讯网络，揭示不同种类细胞的分子特征与生物特征，分析肝癌的肿瘤免疫微环境；

2、结合m6A表观遗传修饰酶数据分析正常的肝组织发展为炎症状态再发展为肝癌过程中的调控机制和预警价值;

3、构建单细胞多维组学数据分析流程，通过Spark/Docker大数据技术封装，搭建网页分析平台，方便生物学家与临床基础科研人员使用。

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