学术前沿ctDNA预测晚期肝癌患者对
2021-11-29 来源：本站原创 浏览次数：次呼和浩特治疗白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfjc/140821/4453160.html
文章来源：DOI：10./s---1
研究背景
background
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)批准的HCC全身治疗方案包括一线的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)sorafenib和lenvatinib，以及二线的regorafenib、cabozantinib和ramucirumab(用于血清甲胎蛋白(AFP)水平≥ng/mL的患者)。此外，一些临床试验显示免疫检查点抑制剂(CPI)nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和bevacizumab也呈现了较好的客观缓解率。
由于有许多例如上述可用的全身疗法，因此挖掘新的预测指标来根据病人的反应可能性对他们进行分类是非常必要的：
(1)避免对特定治疗不太可能有反应的患者产生不必要的毒性；
(2)防止一小部分患者错失非常有效的药物(如CPI)；
(3)改进未来的临床试验设计。
然而，我们对晚期HCC的突变情况知之甚少。同时，缺乏用于生物标志物研究的组织样本是晚期HCC的通病。因此，使用ctDNA作为一种替代方法去辅助描述晚期HCC的突变情况，并去挖掘确定全身治疗的初步耐药的预测因子是极具临床价值的。
研究方法
method
前瞻性入组例患者（图1），包含研究组85例（77例肝癌+8例肝硬化）和验证组36例（26例肝癌+10例慢性肝病），NGS和ddPCR联合检测验证相关分子指标，挖掘初步耐药相关预测因子。
图1、研究大纲
研究结果
result
●晚期肝癌的突变情况与早期肿瘤相似
研究结果显示HCC患者血浆中cfDNA的浓度高于对照组，DNA浓度与肿瘤大小(p0.)和AFP(p0.)直接相关，但与BCLC分期(p=0.4)、大血管侵犯(p=0.16)或肝外转移(p=0.66)无关。最常见的突变基因是TERT启动子(51%)、TP53(32%)、CTNNB1(17%)、PTEN(8%)、AXIN1(6%)、ARID2(6%)、KMT2D(6%)和TSC2(6%)（图2）。TP53和CTNNB1相互排斥(p=0.05)，并且在同一例患者中未发现CTNNB1和AXIN1突变。除了CTNNB1的突变率较低外，该研究结果与以往的早期HCC报告在突变率方面一致。
图2、晚期HCC患者ctDNA中的突变情况
●对全身治疗反应的分子预测因子
采集61例HCC患者开始接受全身治疗前的血样，分析其突变情况和治疗后的反应。分别包含23例接受TKI治疗的患者（图3）和38例接受CPI治疗的患者（图4）。
结果显示符合反应评估条件的22例接受TKI治疗的HCC患者(96%)中，PI3K/MTOR通路基因突变与其PFS恶化显著相关（图3B），为了确保这些突变是具有预测性而不是预后性的生物标志物，研究者也测试了它们是否与接受CPI治疗的患者的预后相关，结果发现PI3K/MTOR突变与CPI后预后无显著相关性（图3C）。
图3、ctDNA突变概况和对TKI的反应
此外38例接受CPI治疗的HCC患者中32例进行了PFS和OS评估，与无应答患者相比，获得客观应答的患者PFS和OS明显更长（图4BC）。其中有6例(19%)患者WNT通路基因发生突变（排除了2例对联合治疗有反应的患者），但WNT通路基因突变或不突变的患者PFS或OS无显著差异（图4D）。
图4、ctDNA突变概况和对CPI的反应
●利用ctDNA序列突变图谱进行分子监测
研究者收集了其中8例患者在全身治疗前以及整个治疗过程中的血液样本，进行了ctDNA测序，并将突变情况与患者的临床结果联系起来分析。结果显示有3名患者对其中任何一种TKI都有最初耐药性，在随访期间，除了每个突变的ctDNA变异等位基因频率平均增加3倍外，突变谱保持不变（图5A），这可能与肿瘤负荷和肿瘤标记物AFP的增加有关；另外3名患者在影像学记录显示部分缓解时，在基线时检测到的突变却未被检测到（图5B）；而两名对尼鲁单抗产生持久反应但最终进展的患者，1名在进展时出现了新的TP53突变，并维持了基线检测到的突变(KMT2D)。另一个在反应期间保持了一个突变(KMT2D)，但丢失了其他突变(TSC2,ZNRF3)，所有这些突变都在肿瘤进展时重新出现（图5C）。
图5、使用ctDNA进行分子监测
最后研究者也使用配对组织对ctDNA突变进行了验证分析，结果显示配对组织样本中6个体细胞突变，都在ctDNA中检测到，这与之前报道的HCC患者ctDNA突变图谱的高准确性一致，进一步证实了ctDNA中突变分析作为HCC生物标志物开发的便捷来源的潜在作用。
研究结论
conclusion
?证明了ctDNA分析的临床效用，以及它对未来HCC中生物标志物发展的重要性，特别是在没有可用组织样本的患者中；
?通过晚期HCC患者的ctDNA中的突变情况证实了既往接受TKIs治疗患者PI3K/MTOR通路突变与预后不良之间的关联。
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END
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