EASL肝癌峰会速递瑞戈非尼联合TACE

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作者：首都医科医院金龙

专家简介

经动脉化疗栓塞（TACE）是公认的肝癌最常用非手术治疗方法之一。我国版《原发性肝癌诊疗规范》推荐TACE用于Ⅰb~Ⅲb期，首选用于Ⅱb及Ⅲa期，以及不能手术的Ib期和IIa期，年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也推荐TACE作为BCLCB期肝癌的主要治疗手段。

如何进一步提升TACE治疗患者的临床获益一直是研究热点。影响TACE有效性的主要因素包括肝功能恶化和复发，后者是由TACE诱导的缺氧引发的局部新生血管形成，继而刺激了残留的肿瘤生长。版《原发性肝癌诊疗规范》强调联合治疗可进一步提高TACE疗效。有学者即提出，TACE联合抗血管生成治疗或可达到1+12的效果。在晚期肝癌治疗中居中坚地位的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有抗血管生成的作用，理论上二者联合应该具有增效作用。

TACTICS研究的发表为这一推论提供了完美的临床证据，对于中期肝癌患者，TACE联合索拉非尼治疗较单纯TACE治疗显著延长无进展生存（PFS）至22.8个月，患者总生存（OS）长达36.2个月。TACTICS研究的发表开启了中晚期肝癌联合治疗的新征程。在肝癌二线治疗中，瑞戈非尼的问世为一线系统治疗后进展的患者提供了新的治疗选择，这一药物也成为国内外指南一致推荐的二线标准方案。瑞戈非尼与TACE联合是否能带来更好的二线治疗获益？在最近结束的欧洲肝脏研究学会（EASL）肝癌峰会上，由笔者团队报告的一项临床研究初步带来了令人振奋的结果。

研究简介

该研究纳入了自年10月至年9月一线靶向治疗后进展的BCLC-B/C期肝癌患者，旨在探索瑞戈非尼联合TACE治疗的疗效和安全性。患者的纳入标准为：

1）接受过至少一种的靶向治疗（索拉非尼、乐伐替尼或阿帕替尼）治疗后疾病进展；

2）BCLC-B/C期肝癌患者；

3）肝功能Child-PughA/B级；

4）ECOG评分0～1分；

5）至少评估了一个可测量的病变。

共有19例患者在一线靶向治疗失败后接受瑞戈非尼治疗，排除2例ECOG评分为2分的患者，1例患者服药1周后失访，最终纳入研究者为16例。患者的临床特征详见表1。

表1患者的基线特征

参数

瑞戈非尼+TACE

中位年龄

56.8

性别

男性

14(87.5%)

女性

2(12.5%)

BCLC

B

4(25.0%)

C

12(75.0%)

Child-pugh

A

14(87.5%)

B

2(12.5%)

AFP

＜

12（75.0%）

≥

4(25.0%)

HBV

Y

12(75.0%)

N

4(25.0%)

血管侵犯

Y

5(31.3%)

N

11(68.7%)

肝外病灶

Y

6(37.5%)

N

10(62.5%)

一线靶向药物

索拉非尼

11(68.7%)

乐伐替尼

1(6.3%)

阿帕替尼

4(25.0%)

全部患者接受了常规TACE（碘化油+表阿霉素+明胶海绵）治疗，术后1周开始口服瑞戈非尼（80～mg，每日1次，服用3周，停1周）。治疗3个月和6个月时根据改良RECIST标准评价客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFSR）和安全性。

研究结果显示，到年10月，所有患者最长随访时间为12个月。3例在治疗过程中发生肿瘤进展。该组患者的3个月的PFSR为92.7%，6个月PFSR为81.3%。分析疗效显示，治疗后完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）9例，稳定（SD）3例，疾病进展（PD）3例。全部患者的ORR为62.5%，DCR为81.3%（表2）。

表2疗效

参数

瑞戈非尼+TACE

CR

1

PR

9

SD

3

PD

3

ORR

62.50%

DCR

81.30%

在安全性方面，仅有3例出现3/4级不良反应，主要是高血压，其中3级2例，4级1例，未发生治疗相关死亡（表3）。

表3不良事件

任意级别

＞3级

手足综合征

8

0

体重减轻

3

0

便秘

2

0

蛋白尿

1

0

虚弱

2

0

高血压

0

3

腹泻

1

0

声嘶

2

0

研究解读

这项研究是继TACTICS研究后再次证实了TACE联合TKI可联合增效，也为晚期肝癌二线治疗提供了新的联合方案。研究显示，瑞戈非尼联合TACE治疗晚期肝癌是安全有效的，对于一线靶向治疗后的晚期肝癌患者，瑞戈非尼联合TACE治疗可获得超过60%的高ORR。

稍早前中医院、医院、医院医院等单位完成的一项多中心回顾性研究报告，瑞戈非尼联合TACE作为二线治疗可获得7.4个月的中位PFS，中位OS达到14.3个月。本研究的发布无疑为瑞戈非尼联合TACE作为晚期肝癌二线治疗增添了新的循证证据。

与TACTICS研究相比，两项瑞戈非尼联合TACE的研究纳入的晚期患者比例更高，TACTICS研究中接受索拉非尼+TACE治疗的患者中，BCLCA+B患者比例高达88.%，患者无血管侵犯，而本研究中BCLCC期患者占75%，超过30%的患者有血管侵犯。瑞戈非尼联合TACE这一联合方案能在相对更晚期的患者中获得高达62.5%的ORR，无疑更加令人鼓舞。

众所周知，ORR是可直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，相信随着研究时间的延长，如我们在TACTICS研究中所看到的，高达71.3%的ORR最终转化为36.2个月的OS，瑞戈非尼联合TACE的高ORR也有望转化为更好的临床获益，也就是说，或将带来更长的OS。而瑞戈非尼年底再次成功续约国家医保目录，这一消息无疑对于瑞戈非尼联合TACE方案的推广应用是一个利好消息。

当然，本研究例数较少，且为单臂试验，尚有待更大样本的随机对照研究为这一方案带来更多的证据，同时进行更加深入的亚组分析甄选出最佳获益人群。

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