丛山峻岭肝癌遗传变异筛查和预防

文章题目：Worldcancerreport

发表机构：InternationalAgencyforResearchonCancer（fromWHO）

发表时间：年1月

关键词：hepatocellularcarcinoma;

文章简介：β-链蛋白(β-catenin)和tp53是肝细胞癌最常见的两个突变基因。然而在癌变前、低级或高级发育不良结节等早期病变中都没发现这两种突变。CT和核磁共振成像常用于检测早期病变。α-胎蛋白是最常用的血清标志物，但对早期病变无效。对晚期肝病（常常是肝硬化）推荐进行放射检查。对于患慢性肝病的个体，推荐进行肝细胞癌的例行筛查。

本文是华大医学李俊博士对《Worldcancerreport》对肝癌部分的深度解读，转载请注明出处。

1.主要遗传变异和通路

●β-链蛋白(β-catenin)和tp53是肝细胞癌最常见的两个突变基因

》β-链蛋白(β-catenin)激活存在40%肝细胞癌中，与HBV无关的可能性更高。

》p53蛋白失活存在60%肝细胞癌中，与黄曲霉素B1暴露强烈相关。

》然而，在癌变前、低级或高级发育不良结节都没发现这两种突变。

●肝细胞癌中受扰乱的通路

》Wnt/β-链蛋白通路。通路中的遗传变异主要是CTNNB1或AXIN1基因突变，CDH1表观遗传沉默、Frizzle受体表达改变。

》IL-6/JAK/STAT通路。

》Rb1通路。通路中的遗传变异包括Rb1或CDKN2A突变、缺失或沉默，或其他基因例如CDKN1A表达减少。

》MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路。

除此之外，还有一些microRNAs抑制HNF4α，导致肝细胞的恶性转化。

●胆管癌相关的遗传变异

》IL-6。由癌细胞分泌，可以调节DNA转甲基酶活性并改变其他基因表达，如EGFR。EGFR是预后因子和癌症复发的风险因子。

》MAPK通路，尤其是KRAS突变。KRAS突变是胆管癌的早期事件。

》ERRB2/HER2表达改变。

》IL-6/STAT3通路激活。能调节局部炎症反应，有助于理解慢性胆道炎症和癌变之间的关系。

2.分子分型

根据基因表达和临床情况，将肝细胞癌分为三个亚型，如图A，各亚型的生存时间也不同。如图B。

3.检测

●肝细胞癌例行筛查

对于患慢性肝病的个体，推荐进行肝细胞癌的例行筛查；对于没有患慢性肝病或生活在不开展这种例行筛查地区的人，可能被诊断出晚期症状。

●肝细胞癌前瞻性筛查

前瞻性筛查包括血清标志物评估和重复放射检查。

》α-胎蛋白是最常用的血清标志物，但对早期病变无效。

》对晚期肝病（常常是肝硬化）进行放射检查，信息量是很大的。

》超声检查一般也对早期病变不敏感，CT和核磁共振成像经常可以检测出早期病变，例如发育不良结节或早期肝细胞癌。

》低级、高级和模糊结节肝细胞癌没有明显诊断特征，只能更频繁地跟踪这些病变，直到出现明确的诊断特征或病变尺寸快速变大。因此早期病变的诊断不依赖于活检。

●胆管癌筛查

》没有用于诊断胆管癌的特异血清标志物，但如果病人的CA19-9和CEA等血清标志物处于上升或高水平，则表示病人处于高风险。治疗后如果这些标志物又上升，则表示疾病复发。

4.预防

●预防肝细胞癌需要改变诱发因素。

》未来十年，在肝癌流行地区接种HBV疫苗和对血产品进行HCV筛查应该能减少肝细胞癌发病率。

》即使在HBV感染人群中，减少黄曲霉素在储存食物中产生的霉菌，已经使肝细胞癌发生率减少了。

》抗病毒疗法应该也能减少发病率。

》与非酒精脂肪肝相关的肝癌很难预防。

●预防胆管癌

烹饪被感染鱼，能有效减少肝吸虫引起感染导致癌症的可能性。但这个公共卫生预防措施可能与长期的文化习惯冲突，例如在泰国，人们喜欢吃生鱼片。

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