分子靶向治疗原发性肝癌

迈入21世纪，肿瘤治疗已经入分子靶向治疗（moleculartargetedtherapy）时代，分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其它生物学途径靶点，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过阻力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用。

肿瘤细胞分子发病机制复杂，慢性HBV/HCV感染或环境因素往往引发组织损伤后肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平突变，而肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关，包括异常生长因子激活，细胞分裂信号途径持续活化，抗细胞凋亡信号途径失调（如p53和PTEN基因）和新生血管异常增生等等，肝癌复杂的分子发病机理提示，其中存在着多个潜在的治疗靶点，而这些靶点就是进行分子靶向治疗的理论基础。近年来，一些分子靶向新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已取得了一定的进展，苗头十分可喜.（Primarylivercancer，PLC，以下简称肝癌）是临床上常见恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）。肝癌在欧美国家已是第5位常见的恶性肿瘤；我国是全球肝癌发病率最高的国家，发病率仅次于肝癌，居第2位，发病人数占全球的55%，死亡人数约占全球肝癌死亡人数的45%，对人民健康构成严重威胁。在可导致HCC的众多危险因素中，HBV、HCV感染和酒精分别位列第1、第2、和第3位。由于肝癌起病隐袭，早期诊断困难，大多数患者在确诊时已达晚期或发生远处转移，晚期肝癌的治疗棘手，死亡率高，中位生存期仅3-6月；虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等治疗手段被广泛应用，但对生存期改善有限，且远期疗效较差。

一、表皮生长因子受体抑制剂

表皮细胞生长因子受体（EGFR）是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种肿瘤中都有过表达，而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关，EGFR与相应配体如表皮生长因子（EGFR）、转化生长因子等结合后，连接很多参与信号转导细胞内蛋白质，使不同信号蛋白被激活，可促进细胞分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管及间质生长，促进肿瘤转移和复发。研究表明，肝癌中存在EGFR高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切关系，因此，EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。

目前用于EGFR靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体（IMC-,ABX-ECF等），主要作用在EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性；另一类则是小分子的化合物（Gefitinib，Erlotinib等），能进入细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰三磷酸腺苷（ATP）结合，抑制酪氨酸激酶的活性。

吉非替尼（Gefitinib，商品名Iressa,易瑞沙）是小分子苯胺喹唑啉化合物，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中的EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达，并可通过上调p27表达起到促凋亡作用，临床上首先将它应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。吉非替尼可以抑制阿奶细胞系Huh-7和HepG2生长，减少MAPK/ERK蛋白的磷酸化，使肝癌细胞停滞在GS期，抑制Bcl-2和Bcl-X（L）的表达从而诱导肝癌细胞的凋亡，吉非替尼对小鼠H22肝癌移植癌生长具有显著抑制作用，然而，Gruenwald等报告了一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究结果却不令人满意，给予晚期肝癌患者口服吉非替尼mg/d。在随访13.2月后，中位无进展生存期（PFS）为2.8月，中位生存期（MST）6.5月，完全环节（CR）、部分缓解（PR）和稳定（SD）的患者分别是0、1和7，由于第一阶段没有达到预期的目标，已停止了研究，临床应用吉非替尼治疗肝癌的疗效还需要进一步证实。

厄洛替尼（Erlotinib，商品名Tarceva，特罗凯），也是一种小分子喹唑啉家族复合物，通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用，Huether等发现厄洛替尼可以抑制肝癌细胞系Huh-7和HepG2的细胞生长，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，并能增加化疗药物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的细胞毒效应。Philip等报告了一项厄洛替尼晚期肝癌的II期临床研究；38例无法手术的晚期HCC患者接受口服厄洛替尼治疗（mg/d）。结果显示，12例（32%）患者在6个月时没有出现肿瘤进展（PD），其中3例（8%）患者达到PR并分别维持了2、10和11个月，疾病控制率（DCR：CR+PR+SD）为59%。研究结果初步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用，另一项研究对40例肝功能为ChildA或B级的初治HCC患者口服厄洛替尼治疗（mg/d）.16周时的无进展生存率是43%，中位OS为10.75月，厄洛替尼单药或联合其它药物治疗肝癌中值得进一步研究。

二、抗肿瘤血管生成制剂

新生血管形成被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤的研究已成为肿瘤治疗的研究热点，以肿瘤血管形成治疗靶点的药物，如人重组血管内皮抑素（rh-endostatin）和人重组抗血管内皮生长椅子（VEGF）的单克隆抗体贝伐单抗等抗血管形成药物（TAI）已用于临床。这些药物与化疗联合用于智利啊晚期肺癌和大肠癌等恶性肿瘤，取得了令人振奋的临床效果。

肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础，同事残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目比较多，因此，抗肿瘤血管生成对于PLC治疗具有很大的实用性。

贝伐单抗（Bevacizumab,商品名Avastin），是一种针对VEGF的-KD的重组单克隆IgGl抗体，由93%人源和7%的鼠源部分组成，VEGF是体内一种强效力的促血管生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌栓、肿瘤大小和TNM分期密切相关，VEGF参与调节的肿瘤血管新生，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，临床前动物模型证实贝伐单抗能直接抑制VEGF，抑制鼠移植人类肿瘤生长，减少肿瘤的大小和数目；而且连恶化应用化疗要比但用化疗或单用抗体效果更好。贝伐单抗联合厄洛替尼治疗肝癌也表现出了良好的生物学活性。用贝伐单抗10mg/kg,q14d联合厄洛替尼mg,qd,在27例可评价的患者中，1例CR，5例PR,RR为22%，9例患者SD超过16周，初步结果显示出良好疗效。重组人血管内皮抑素（Endostau,YH-16,商品名恩度）血管内皮抑素（endostatin,ES）作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受







































北京治疗白癜风疾病哪家好
北京治白癜风价格