孤立性大肝癌患者肝切除术后长期预后因素分

本文原载于《中华外科杂志》年第7期

肝细胞癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。年约有78.3万新发肝癌病例和74.6万死亡病例，而其中一半来自中国[1]。临床上，肿瘤最大径5cm的大肝癌仍较常见，提高大肝癌术后长期生存时间对肿瘤学家和肝脏外科医师都是一个重大临床挑战。我们先前的研究结果业已证实孤立性大肝癌(solitarylargehepatocellularcarcinoma,SLHCC)是一类特殊类型的大肝癌临床亚型，其特征为孤立性结节，最大径5cm，呈膨胀性生长，有包膜或假包膜[2,3,4]。SLHCC具有相对好的肿瘤生物学行为，可获得较好的肝切除术后生存结局[5]。尽管如此，大肝癌切除后复发转移仍是影响肝癌患者长期生存的主要障碍。我们通过回顾性分析SLHCC患者肝切除术后长期预后因素，以探讨各种临床病理因素在SLHCC复发转移中的作用。

一、一般资料

纳入标准：(1)符合SLHCC诊断：①经术后病理检查诊断为肝细胞癌；②肿瘤最大径5cm；③肿瘤为单发结节。(2)接受肝切除手术。排除标准：(1)复发性肝细胞癌。(2)术前接受经导管动脉化学栓塞者。

年1月至年12月我院连续收治行肝切除术的肝癌患者例，其中例符合纳入和排除标准。男性例，女性33例，年龄24～69岁，中位年龄46岁。

二、研究指标

本研究共纳入12个观察变量进行统计学分析，包括年龄、性别、是否有肝硬化和慢性病毒性肝炎病史、Child-Pugh评分、甲胎蛋白、肿瘤最大径、Edmondson-Steiner分级/TNM分期，以及是否有肿瘤坏死、微血管侵犯和大体血管侵犯。慢性病毒性肝炎包括乙肝和丙肝。大体血管侵犯指影像学检查发现或肉眼可见的肿瘤血管侵犯，包括主要的门静脉和肝静脉分支[6]。微血管侵犯指显微镜下发现肿瘤周围肝组织的门静脉、肝静脉和肿瘤的包膜血管内存在癌细胞团[7](图1)。

三、临床随访

所有的病例术后前3年内每3个月随访一次，之后每6个月随访一次，随访时间截至年1月。通过门诊复查、电话或上门的方式进行随访。随访内容包括肝功能检查、甲胎蛋白、胸部X线片和腹部超声检查，对于怀疑复发的病例进一步行CT或MRI检查。肝癌复发的诊断标准：超声或CT检查发现新的病灶；术前甲胎蛋白阳性者甲胎蛋白水平再次升高；再次手术者病理学检查证实为肝细胞癌。总体生存时间和无瘤生存时间分别指手术日到死亡和诊断为复发的时间。

四、统计学研究方法

采用SPSS18.0统计软件对数据资料进行统计学分析。计量资料以±s表示，采用独立样本t检验进行比较。分类变量通过χ2检验或Fisher确切概率检验比较。生存分析用Kaplan-Meier法和Log-rank检验分析比较。采用Cox回归模型进行单因素和多因素分析，单因素分析有统计学意义者纳入多因素分析。以P0.05为差异有统计学意义。

一、临床病理特征

本组病例的肿瘤最大径为5.1～18.6cm，平均(9.5±3.9)cm，其中94例(43.7%)肿瘤最大径≥10cm，例(80%)存在肿瘤坏死。其中例(69.8%)患者Edmondson-Steiner分级为Ⅰ～Ⅱ级；18例(8.4%)存在肿瘤大体血管侵犯，75例(34.9%)存在微血管侵犯(表1)。例患者中，甲胎蛋白≥20μg/L者例(65.6%)，肝功能Child-Pugh评分为A级者例(84.7%)，有慢性病毒性肝炎病史者例(74.9%)，合并肝硬化者例(75.8%)。按国际抗癌联盟/美国癌症联合会国际肿瘤TNM分期标准，Ⅰ期例(56.7%)(表2)。

二、术后生存情况

本组病例中位随访时间39.6个月(1.2～.1个月)。失访9例，截至随访终点仍存活病例36例，死亡例。本组SLHCC患者中位总体生存时间和中位无瘤生存时间分别为47.3个月(95%CI为37.3～57.4)和35.6个月(95%CI为28.3～42.9)。其1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为88.1%、60.2%、41.7%和80.1%、49.4%、33.6%(图2)。

进一步将患者分为微血管侵犯、大体血管侵犯、无血管侵犯三组进行分层比较。结果显示，有微血管侵犯的SLHCC患者的1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为82.0%、45.1%、29.0%和69.6%、36.1%、23.5%；有大体血管侵犯的SLHCC患者的1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为64.7%、34.3%、18.3%和54.2%、24.1%、0；无血管侵犯的SLHCC患者的1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为95.0%、72.3%、51.8%和90.1%、60.9%、42.9%(图3，图4)。无血管侵犯的SLHCC患者术后总体生存率和无瘤生存率高于有微血管侵犯和大体血管侵犯者(P0.05)。有微血管侵犯的SLHCC患者术后的生存结局与手术切缘宽度、是否解剖性切除无关(表3)。

单因素分析结果表明，肝硬化、微血管侵犯、大体血管侵犯及TNM分期是影响SLHCC术后总体生存的预后因素(P值均0.05)；微血管侵犯、大体血管侵犯及TNM分期是影响SLHCC术后无瘤生存的预后因素(P值均0.05)(表2)。进一步多因素分析结果表明，微血管侵犯、大体血管侵犯和TNM分期是影响SLHCC术后总体生存和无瘤生存的独立预后因素(P值均0.05)(表4)。

根据巴塞罗那分期，大肝癌被归于B或C期，不推荐作为肝切除的适应证，而建议采用经导管动脉化学栓塞、索拉非尼等综合治疗，但亦不能显著延长患者生存时间[8]。我们在长期的临床实践中发现，SLHCC尽管属于巴塞罗那分期的B或C期(不推荐肝切除治疗)[2,3]，但肝切除后可获得与小肝癌相近的长期生存结局[5]。我们从临床病理、分子病理、手术策略和预后等方面进行过系统深入的研究，证实了SLHCC具有独特的肝癌临床亚型特征[4,5,9]。在临床上我们也发现，尽管有一些SLHCC患者术后生存时间可达10年甚至更久，但多数患者最终仍死于术后的肝癌复发转移。为了进一步改善SLHCC患者的长期生存预后，我们对影响肝切除后SLHCC患者生存的预后因素进行了研究。

本组SLHCC患者术后的5年总体生存率为41.7%，相比于我们先前报道的38.2%略高[5]，但低于Zhou等[10]报道的47.0%。这种差异可能来自于病例收集的时间或地区的差异。目前大量研究报道血管侵犯、肝癌细胞分化程度差、肝硬化、肿瘤最大径大等临床病理因素皆是肝癌术后长期生存不良的预测因素[11,12]。但少有针对SLHCC的预后因素分析，仅Zhou等[10]通过多因素分析发现，Edmondson-Steiner分级是SLHCC患者术后总体生存和无瘤生存的独立预后因素。我们的研究结果显示，有肝硬化、微血管侵犯、大体血管侵犯和TNM分期较晚的SLHCC患者肝切除术后总体生存率更低。其中微血管侵犯、大体血管侵犯和TNM分期是SLHCC术后总体生存和无瘤生存的独立预后因素。这与Zhou等[10]的研究结果存在一定的差异，我们认为可能是我们的样本量(例)较Zhou等[10]更大(85例)，以及我们所纳入分析的变量也更多有关。

我们着重探索了血管侵犯对SLHCC预后的影响，结果显示，有大体血管侵犯的SLHCC患者肝切除术后的早期复发转移率明显高于无大体血管侵犯的患者，与既往研究结果一致[13]。同时，我们的研究结果也观察到，有微血管侵犯的SLHCC患者术后长期生存明显较无微血管侵犯的患者差，且更易导致术后复发和转移，是SLHCC患者术后长期生存的独立预后因素。微血管侵犯在肝癌的早期即可发生，但不能通过常规的术前影像学检查诊断，近年来其在肝癌生存预后中的地位已逐渐引起人们的重视[14]。Sumie等[15]在回顾性分析例肝切除治疗的肝细胞癌患者的研究中，发现有微血管侵犯的亚组较无微血管侵犯的亚组术后复发和生存结局更差，与我们的发现一致，提示微血管侵犯对不良预后的重要影响。Cucchetti等[16]的研究结果显示，对于有微血管侵犯的早期肝癌患者行解剖性切除相比行非解剖性切除术后生存结局无明显差异。并且有研究者报道手术切缘的宽度与肝癌患者术后的复发和生存无关[17]，这也与我们的发现相符。此外，肝癌细胞分化程度是血管侵犯的预后影响因素[18]，细胞分化程度差的SLHCC更易发生血管侵犯。

血管侵犯常规分为大体血管侵犯和微血管侵犯。大体血管侵犯可经术前影像学检查识别，已被当前多个肝癌的临床分期系统包括CLIP期、TNM分期和巴塞罗那分期[8,19]纳入在内。而微血管侵犯则需要术后组织病理学检查才能诊断，而在术前无法确定。近来有文献报道，即使最大径≤3cm的早期肝癌，微血管侵犯也是影响术后生存结局的预后因素[20]。Sumie等[15]研究发现，微血管侵犯也是Milan标准肝癌术后复发和生存重要的预后因素。因此，微血管侵犯在预测肝癌术后生存结局中的重要地位现已引起越来越多的学者的重视[7,21]。我们的研究结果也进一步证实微血管侵犯确实是SLHCC预后的独立预后因素。基于此，我们提出在评估肝癌预后时应将微血管侵犯和大体血管侵犯一样重视。故建议应将微血管侵犯纳入目前肝细胞癌分期系统的评估中，以期更加准确与全面地评估肝癌的预后，指导临床开展有针对性的个体化治疗。

综上所述，微血管侵犯、大体血管侵犯、TNM分期是SLHCC术后长期生存的独立预后因素。进一步明确了微血管侵犯是影响SLHCC术后长期生存的重要因素，为评估SLHCC患者手术预后提供重要的依据，有助于指导临床开展有针对性的预警、实施规范化的综合治疗，进一步提高肝癌的总体治疗效果。

参考文献（略）

收稿日期：-02-22

（本文编辑：李静）

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