敢问路在何方浅谈肝癌的靶向治疗与基因

年1月，美国总统奥巴马在国情咨文中公布了「人类基因组计划」所取得的成果，并提出了精准医学计划。中国也将在「十三五」期间启动「精准医学重点科技研发计划」。

一时间，「精准医学」成为覆盖全球的热门话题，通过识别特定肿瘤的驱动分子机制来指导肿瘤的精准医学成为未来的发展趋势。医药健康产业纷纷抢滩精准医学，各种个体化基因检测项目如雨后春笋一般涌现。

面对这种「精准医学」热潮，我们是否更应该理性思考、避免盲从？

精准医学=个体化基因检测？

提到精准医学，多数人的印象在于检测致病基因，并制定个体化的治疗方案。那么，如何准确定义「精准医学」呢？

「精准医学」是生物医学相关领域技术进步后应运而生的新概念，即在医学实践中充分考虑患者的基因情况、生活环境和生活方式，对每个患者独特的疾病特征采取精准对应的预防、诊断、治疗和预后监控措施。

可以看出，精准医学的理念涵盖了疾病管理的整个过程，不能把「精准医学」仅仅理解成基因测序。

1.精确诊断是精准医学中的一个重要组成部分，尤以恶性肿瘤基因检测的发展最为迅猛。

基因检测的目的是识别肿瘤分子改变的特定基因以及这些基因与疗效之间的关系，但这需要设计良好的大样本临床研究。而目前所谓「精准医学」所给出的建议大部分基于基础研究、个案报道或小规模临床试验，暂不能广泛应用于临床实践。

以肝癌现有的、探索预测索拉非尼疗效的分子标志物或基因位点的临床试验为例，设计上往往存在以下问题：

第一，大多数此类试验均为单臂，即缺乏安慰剂治疗的对照组，这导致解读结果时，难以将影响预后因素和疗效预测，用OS作为研究终点也存在相似问题；第二，用客观反应率（ORR）作为衡量索拉非尼治疗肝癌疗效的指标并不合适，即使这一试验设计在其他癌症种类中被广泛运用，因为索拉非尼治疗肝癌的获益主要体现在延长生存期，对ORR影响不大。疾病控制率（DCR）、疾病进展事件（TTP）、无进展生存（PFS）可作为合适的替代终点，但这些指标不仅反映索拉非尼疗效，与肝癌本身生物学特性也有一定关系。

2.精准化治疗也是精准医学的核心组成部分之一。

以肝癌为例，因肝癌是一种复杂的全身性疾病，需要多学科综合管理，肝切除术仍是目前疗效最好的治疗方法。在精准医学的大背景下，肝癌外科治疗技术和观念的也在革新，包括：

术前多种方法定量化精确评估肝脏储备功能、肿瘤局部与周围血管的毗邻关系、使用手术规划系统进行虚拟肝切除；术中精准肝门解剖，个体化选择性地阻断肝血流、精细肝叶切除，保护脉管结构完整性并降低出血量；术后肝衰竭防治为主的综合管理等等。

精准医学在肝癌外科治疗中的渗透不仅体现在手术方法学上的进步，而是一种具体化、标准化的手术为核心的外科治疗全过程。

同样，TACE治疗肝癌也越来越趋向精准化。超选择精准插管栓塞、术中栓塞程度实时三位验证在大型数字平板DSA、新型介入器械和血管造影的辅助下成为可能，有助于提高肿瘤栓塞坏死率、减少重复栓塞。

总之，「精准医学」发展至今，其内涵并不止于基因检测，而其最终目的，还是期望通过对疾病全方位的精准化管理，延长患者生存期、提高其生存质量。

Benchtobed，基因检测结果是否能指导肝癌治疗方案？

肝癌是一种分子发病机制复杂的实体瘤，其发生发展涉及多条信号通路的失调，包括：RAS/MAPK、mTOR、IGFR、MET等，可能与点突变、拷贝数异常、表观遗传学改变、肿瘤抑制基因失活等多种基因改变有关。

研究发现：对于肝癌，每个肿瘤平均有30～40个突变，其中5～8种可能是驱动突变。由于存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性，且肝癌驱动基因尚不明确，所以在肝癌治疗决策中仅根据单个基因组变异状态来指导治疗是不合适的。目前最合理的方法仍是基于大规模循证医学证据进行治疗决策。

在晚期肝癌治疗中，索拉非尼仍是至今唯一被大多数国家批准的靶向药物。SHARP、Oriential等大规模循证研究均证实了索拉非尼治疗肝癌的有效性。许多研究致力于开发改善晚期肝癌患者临床结局的新靶向治疗药物，如：舒尼替尼、厄洛替尼、布立尼布等，但在索拉非尼的头对头Ⅲ期临床研究均以失败告终。

众所周知，索拉非尼是目前肝癌领域唯一公认有效的靶向治疗药物，大量研究应运而生，旨在预探索预测索拉非尼疗效的分子标志物或基因位点，试图寻找从索拉非尼治疗中更能获益的患者。

其中规模最大的是对SHARP研究中纳入患者进行的生物标记物分析，此项研究纳入例晚期肝癌患者，共检测了包括Ang2、EGF、bFGF、VEGF、sVEGFR-2、sVEGFR-3、HGF、s-c-KIT、IGF-2、循环Ras十项。

结果发现，仅有Ang2、HGF显示了微弱的统计学差异，基线高c-Kit和低HGF水平的患者具有从索拉非尼治疗中更大获益的趋势。但是，SHARP研究没有发现和索拉非尼治疗显著相关的生物标记物。

基于上述原因，目前发现的分子标志物或基因位点多是评估肝癌患者预后，并非预测索拉非尼疗效的指标，将目前基因检测作为索拉非尼治疗前的必须检查还为时尚早。

参考文献：1.荚卫东.实用肝脏病杂志年3月第18卷第2期-23.

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杨甲梅，主任医师、教授、博士生导师，文职一级，专业技术2级。中央保健委员会会诊专家中央军委保健委员会会诊专家中华医学会肝脏外科学组副组长中国医师协会肝脏外科医师委员会副主任委员海峡两岸肿瘤防治专家委员会副主任委员担任《FrontiersofMedicineinChina》、《HepatobiliaryPancreaticDiseaseInternational》、《中国实用外科杂志》、《第二军医大学学报》等36部杂志副主编或编委国家创新团队奖、国家科技进步二等奖、中国产学研合作创新成果奖、军队医疗成果一等奖、上海市医学科技二等奖等在内的各类奖项20项国家发明及实用新型专利授权5项以第一作者或通讯作者在国内外核心期刊发表论文余篇，SCI收录51篇；主编专著1部。先后承担各类科研课题20余项、经费资助总额3余万元荣立二等功1次；三等功3次；获总后勤部首批科技「银星奖」、上海市回国留学人员先进个人、上海市「十大科技精英」；中国人民解放军院校育才奖「金奖」；上海市「科技创业领军人物三十强」、军队「干部保健杰出专家」、上海市首届「仁心医师」、第二军医大学「感动校园十大新闻人物」等荣誉叶胜龙主任医师、教授、博士生导师复旦大学肝癌研究所副所长癌变与侵袭原理教育部重点实验室主任国际肝癌学会创始理事、中国抗癌协会常务理事中国抗癌协会肝癌专业委员会主委及名誉主委上海市医学会理事暨肝病专科分会名誉主委中华医学会肝病学分会肝癌学组组长中国医药生物技术协会理事暨临床应用专业委员会副主委中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会常委CSCO指导委员会委员20余家杂志编委；在国内外已发表论著余篇。以第一完成人或主要参加者先后获国家科技进步一、二等奖和教育部、卫生部科技进步一等奖及上海市科技进步一、二等奖共11项

编辑：程培训

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