首个临床证据粪便移植可助力癌症免疫治疗

粪便移植也称粪菌移植、肠菌移植。

年2月5日，美国匹兹堡大学希尔曼癌症中心和美国国家癌症研究所研究人员联合在世界顶级期刊《Science》发文报道，肠菌移植可以助力免疫治疗。

这是首个证明肠菌移植（FMT）可以增强免疫治疗的临床研究。

治疗新策略：转移灶完全消失

报道中提到一例典型案例：患者竟肠菌移植后腿部病灶完全消失。

一名晚期黑色素瘤患者，腿部有大量转移灶，导致无法行走，经多种治疗后肿瘤无法有效控制；

后期尝试免疫治疗后仍无效，绝望之余，听说粪菌移植可以“恢复”免疫治疗效果，于是抱着试一试的态度参加了“肠菌移植”试验；

肠菌移植前72小时口服抗生素，3天后进行肠镜检查（方案第0天）和进行肠菌移植后再诱导抗PD-1治疗；

进行6个联合治疗，周期为：给予PD-1药物输注（标准剂量的O药）和维持肠菌移植，每14天一次，直到第90天，期间随时跟进PET-CT检查。

结果却令人意外又惊喜，患者在经肠菌移植后的第67天出现了新发的转移灶（左腿），但是在治疗的第天左腿病灶开始减少，治疗后第天腿部病灶几乎完全消失。

肠菌移植+PD-1

，治疗效果翻倍

除上述典型案例外，报道还介绍了一项II期临床研究，研究纳入15例对所有疗法（包括化疗、免疫治疗等）均无效的晚期或转移性黑色素瘤患者；

选择对免疫治疗反应良好的粪便提供者，粪便处理后提取菌群，并对上述15例治疗无效患者进行了肠菌移植联合帕博利珠单抗免疫治疗；

结果出人意料，本来对免疫治疗无效的患者在接受健康人群粪便菌群移植后，展现了很好的治疗效果，6位黑色素恶性肿瘤患者显示肿瘤减少或疾病稳定持续了超过一年。

总之，本研究证明了难治性转移性黑色素瘤患者联合肠菌移植和PD-1药物治疗是安全可行的，并且研究数据超出研究团队预期的30%客观缓解率，具有重要的潜在临床意义。

多国证实：肠菌与免疫“密不可分”

美国：《Science》研究显示肠菌种类与免疫治疗

美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的研究人员分析了接受PD-1免疫治疗的名转移性黑色素瘤患者的口腔和肠道（粪便）菌群。

研究人员发现，在对免疫治疗有效和无效的两个组别中，患者的口腔菌群没有显著差异，但是肠道菌群的多样性和组成都存在显著差异；

如对免疫治疗有效的患者肠道内梭菌目、瘤胃菌科、粪杆菌属等肠道共生菌更丰富，而对免疫治疗无效的患者肠道内则有更多的拟杆菌目肠道细菌。

当将免疫治疗有反应的患者肠菌移植到缺乏这些肠道菌群的肿瘤模型小鼠后，研究人员发现这些小鼠与对免疫治疗有效的患者一样，全身免疫力和抗肿瘤免疫力均显著增强。

以色列：临床研究证实肠菌+免疫治疗疗效惊人

以色列临床试验则招募了10名PD-1单抗免疫治疗无效的转移性黑色素瘤患者，粪菌捐赠者同样来自具有免疫治疗缓解一年以上的黑色素瘤患者。

在经过口服万古霉素和新霉素来破坏患者自身肠道菌群3天之后，临床医生给患者服用肠菌胶囊，随后注射纳武单抗（O药），之后每两周进行粪菌移植和O药的联合治疗，直到90天为止。

结果显示，共有3名患者对纳武单抗免疫治疗产生积极反应，其中1名患者为完全缓解，2名患者为部分缓解，3名患者无进展生存期均超过6个月。

令人惊喜的是，有2名患者的肿瘤在经历最初的变大之后，很快开始出现肉眼可见的萎缩。

日本：发文《Nature》，证实肠菌移植+PD-1效果良好

9年，日本庆应义塾大学医学院KenyaHonda博士带领的团队在《Nature》上发表的一项研究发现；

从人粪便中分离出可以增加免疫细胞CD8+T细胞水平，具有抗肿瘤效果的11株肠道菌；

研究人员在给无菌小鼠注射了结直肠癌细胞后，又给小鼠体内移植了这11种肠道菌株的混合物。

结果显示，与其他对照小鼠相比，移植了这11种肠道菌的小鼠癌细胞的生长很缓慢，证明这11种肠道菌的混合物具有明显的抑制肿瘤生长的效果！

当与PD-1抗体联用之后，在20天的观察期内，肿瘤的大小更是几乎没有发生变化，肿瘤得到很好的控制，说明二者联合应用抗癌效果良好。

中国：证实肠菌种类与免疫治疗响应之间有明确的关联

中国学者在《JournalofThoracicOncology》杂志上发表了一篇研究，首次表征了中国人群肠道菌群与免疫治疗响应之间有明确的关联。

研究分析了使用纳武利尤单抗进行免疫治疗的37名晚期非小细胞肺癌患者，在治疗前收集粪便样本进行分析。

免疫治疗有效的患者有高水平的长双歧杆菌、粪便普雷沃氏菌和Alistipesputredinis等，而无效患者中，则是一种没有鉴定到种的瘤胃球菌属细菌。

此外，患者们的肠道微生物多样性也有不小的差异，响应患者的多样性显著高于不响应的患者。

新技能肠菌移植“功能多样”

除了增敏PD1，粪菌移植在肿瘤治疗中还有很多优势。

1.助力化疗：肠道菌群可能通过酶的生物转化等方式，影响化疗药物的活性。例如，环磷酰胺是一种常见的化疗药，但耐药问题一直是困扰着。

研究显示，肠道菌群可以通过调节免疫反应进一步提高化疗药物的抗肿瘤疗效。助力肿瘤患者化疗疗效。

2.降低放疗毒副反应：与化疗一样，放疗也是肿瘤治疗中常见的治疗手段，但放射治疗会损害人体细胞，造成严重的毒副反应。

年10月30日，Science杂志发表的一项研究发现，肠道微生物具有提供防止辐射损伤的保护的作用。

研究显示，具有特定“防辐射菌群”的小鼠在高强度辐射下存活率vs普通小鼠：75%：20%，说明肠道菌群可以帮助机体抵抗辐射引起的损伤和死亡。

3.治疗艰难梭菌感染（CDI）：肿瘤患者合并艰难梭菌感染的风险较高。粪菌移植可恢复胃肠道微生物组，对于药物治疗失败的患者可能是一种有效的治疗方法；

相关调查显示，90%以上的复发艰难梭菌病例，在接受了粪菌移植的治疗后都获得了临床治愈。

英国一项研究表明：与非达霉素或万古霉素这两种最常用于治疗复发性CDI抗生素相比，粪菌移植的治疗具有更高的治愈率和更低的复发率。

4.治疗移植排斥：骨髓移植（如白血病）及器官移植（如肝癌）是患者的一种挽救生命的方法，但由于机体免疫的存在，会出现移植物排斥反应。

南卡罗莱纳医科大学的一项研究结果显示，肠菌移植可以有效降低移植物抗宿主反应。

5.帮助自体恢复有益菌群：MemorialSloanKettering癌症中心的研究人员表明，粪菌移植是一种安全有效的方法，可以使经大量抗生素的癌症患者恢复有益的肠道细菌。

该研究中，患者被随机分为两组：一组接受标准护理，另一组接受自体FMT。研究人员发现，自动FMT可以在几天内将有益的肠道细菌恢复到接近基线水平，从而恢复患者的消化，免疫和其他基本功能。

而标准护理组，有益细菌通常需要数周时间才能从抗生素治疗中恢复，使患者处于其他传染病的风险中，包括艰难梭菌。

安全、有效且易于开展，粪菌移植在肿瘤治疗中可谓前景无限，除了增敏PD1，还有很多临床优势！

总之，肠道菌群与肿瘤的发生，发展，治疗都有着密切的联系，越来越多的临床数据支持粪菌移植在肿瘤治疗中的应用价值。

无论是助力化疗疗效，降低放疗不良反应，增敏免疫治疗还是降低肿瘤治疗不良反应，FMT已经成为肿瘤治疗未来研究热点和方向，也让我们看到了未来利用肠道菌群来对抗癌症的希望。

参考文献：

1.DavarD,DzutsevAKetal.Fecalmicrobiotatransplantover