新进展恒瑞PD1单抗单药肝癌临床试验

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9月21日，CSCO大会公布了恒瑞PD-1卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的国人晚期肝细胞癌的全国、多中心、II期临床试验的究结果。

卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的国人晚期肝细胞癌的研究结果显示，对既往系统性治疗失败后的不耐受的晚期HCC患者，采用卡瑞利珠单抗进行二线及二线以上治疗的有效性较高、安全性较好。

研究即使在患者基线状态更差的情况下，卡瑞利珠单抗表现出了与其他PD-1单抗可比的疗效，主要终点：客观缓解率(ORR)为14.7%，6个月生存期(OS)率为74.4%。次要终点：中位无进展生存期(PFS)：2.1个月，中位总生存期(OS)为13.8个月，且2周给药和3周给药方案疗效无明显差异。至数据截止日，中位随访时间为12.5个月，大部分获得缓解的患者扔在持续缓解中，缓解时间开始较早(中位时间为2.0个月)。治疗进展后继续使用PD1单抗可延长患者的OS，进展后继续使用卡瑞丽珠单抗治疗患者的中位OS为13.2个月，而进展后未继续使用卡瑞丽珠单抗治疗的患者中位OS为8.6个月。

试验详细介绍

▍入组人群

该项研究为卡瑞利珠单抗二线治疗晚期HCC的前瞻性、随机、平行对照、多中心II期临床研究。自年11月15日至年11月16日，全国13家研究中心共入组例患者。研究纳入标准为经组织学确认的晚期HCC、接受过至少一种系统治疗失败或不可耐受、不适合手术及局部治疗、Child-PughA或B（≤7）、至少有一个可测量病灶、ECOG为0~1分。

▍研究设计

按照1:1的比例，随机分配患者接受卡瑞利珠单抗3mg/kgq2w或q3w治疗。对于HBV感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR）及6个月的总生存（OS）率，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、OS及安全性。

▍患者基线情况

在本研究中，患者中位年龄49岁，男性占90.3%，巴塞罗那（BCLC）分期C期的患者占94.9%，存在肝外转移的患者占81.6%，甲胎蛋白（AFP）≥ng/mL的患者占51.2%，接受过二线及以上治疗的患者占22.6%，入组患者的HBV病毒感染比例达83.4%。

▍研究结果

可评估患者例，q2w组例，q3w组例，所有患者的ORR为14.7%，其中q2w组及q3w组的ORR分别为11.9%及17.6%。

在6个月OS率分析中，所有患者的6个月OS率为74.4%，q2w组及q3w组的6个月OS率分别为75.9%及73.0%。次要研究终点方面，所有患者中位OS为13.8个月，q2w组为14.2个月；q3w组为13.2个月。根据BICR评估，所有患者DCR为44.2%，其中，q2w组DCR为47.7%；q3w组DCR为40.7%。另外，q2w组的中位复发时间（TTR）为2个月，q3w组为2.1个月，中位DoR尚未达到，还有18例患者（56.3%）仍在缓解。

本项研究中设置了两种给药间期，虽然q2w的ORR低于q3w，但在DoR、TTR、PFS等方面均优于q3w。基于此研究数据，同时从患者获益角度出发，后续卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、化疗的研究都采用q2w的给药间期。

值得注意的是，在治疗中出现进展的患者继续使用卡瑞利珠单抗，仍然能获得生存获益。例总体人群中，共例患者发生进展，其中继续使用卡瑞利珠单抗的95例患者的中位OS达13.2个月，66例未继续使用患者的中位OS为8.6个月。由于肝癌三线缺乏规范治疗，同时缺少有效治疗药物，因此继续接受卡瑞利珠单抗带来获益或为肝癌治疗提供更多选择与希望。

▍安全性数据

90.8%的患者出现了至少1次治疗相关不良事件（AE），3级及4级AE发生率为21.7%，严重不良事件（SAE）的发生率为11.1%。

其中反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）大部分为1～2级，发生率为66.8%。致死2人，占0.9%，一例用药1次，疾病进展，另一例用药3次，器官衰竭。其中可以看到，卡瑞利珠单抗引起的RCCEP绝大部分为1～2级，始发于治疗的第1周期有例，第2周期有39例；大部分发生于皮肤、极少数发生于黏膜（口腔、眼部、鼻腔），并且未出现食管、肠道等处。

与此同时，研究提示我们，RCCEP的发生与ORR成正相关，发生RCCEP患者的ORR为19.3%，而未发生患者的ORR仅为5.6%。

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