ASCO肝癌众说纷纭,介入联合治疗令人期

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本文作者：医院韩国宏教授

近日，全球肿瘤领域顶级盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于线上拉开帷幕，不同瘤种都有众多新方案、新进展令全球学者振奋。在肝癌领域，介入治疗也有多项新研究公布了最新结果。本文将以这些新研究为线索，与大家探讨肝癌介入治疗的现状与未来，分享当下肝癌介入治疗临床实践的心得体会。

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介入治疗手段多样

TACE已成为最常用方法之一

介入治疗包括经动脉化疗栓塞术（TACE）、射频消融、微波消融等多种治疗手段，其在各个分期肝癌的治疗中均扮演着重要作用。其中，TACE治疗是目前公认的肝细胞癌（HCC）非手术治疗最常用方法之一。在我国，超过一半的肝癌患者接受介入治疗，其中90%以上为TACE治疗。

然而，由于栓塞不全和侧支循环的存在，加之栓塞后血管内皮生长因子（VEGF）水平上调，进而刺激肿瘤新生血管生成，造成残存肿瘤进展、转移、甚至形成新的瘤灶1，因此，这可能是TACE治疗患者的长期生存不理想的原因之一。近两年来，无论是《原发性肝癌诊疗规范（年版）》的推荐意见，还是此次ASCO会议上公布的介入治疗领域新研究进展，TACE联合方案都是极受重视的焦点。

免疫单药折戟沉沙

介入联合免疫尚待探索

近两年，免疫治疗为各个瘤种带来了新的曙光。然而在肝癌治疗领域，尽管免疫治疗在Ib期或II期临床研究取得令人瞩目的结果，近期多项免疫检查点抑制剂在不可切除肝癌探索的单药III期研究却均告失败，ESMO肝癌指南中对于免疫治疗的推荐意见有所调整2。

尽管PD-1/PD-L1单抗单药在晚期肝癌生存方面没有明显优势，但是随着IMbrave研究取得的阳性结果，越来越多的研究更加重视联合治疗，如本次ASCO年会上便公布了一项靶向药物仑伐替尼联合帕博利珠单抗的Ib期研究3，结果显示，二者联合的中位OS为22.0个月，安全性良好。而与此同时，目前也有多项以免疫抑制剂作为切除、射频预防复发，延缓进展的辅助治疗的临床试验正在开展。尤其针对中期肝癌，许多以DEB-TACE为基础联合PD-1/PD-L1抑制剂的Ib期或II期临床试验均在进行当中。

尽管免疫治疗在肝癌中的应用目前尚不成熟，循证医学数据较少，且由于TACE与免疫治疗可能导致肝功能恶化，进而增加“OS跳水”风险4，因此TACE联合免疫治疗的可行性和安全性需待进一步验证，但是，TACE联合免疫治疗这一联合治疗方式仍是令人期待的。

靶向治疗历史悠久

介入联合靶向证据显现

早在年，多靶点抗血管生成药物索拉非尼问世，从此开启肝癌靶向治疗的序幕。上市十余年来，索拉非尼仍然是应用最广泛的靶向药物之一，且至今尚未有超越索拉非尼的肝癌单药治疗方案出现。在最新公布的CheckMate-研究5中，索拉非尼的单药OS达14.7个月。

自索拉非尼在晚期肝癌治疗取得较好的疗效后，许多研究探讨了其联合TACE在中期肝癌治疗方面的安全性和有效性。从机制上来看，TACE在发挥功效的同时，还会导致肿瘤缺氧，释放缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而引起VEGF升高。而靶向药物索拉非尼恰恰能够特异性阻断VEGF通道，抑制由TACE所致的肿瘤血管新生。因此，从机制角度说，TACE联合索拉非尼可能起到“1+12”的效果，学者们则以“agoodmarriage”来形容TACE与索拉非尼的“美妙”联合。在日本学者Kudo教授主导的TACTICS研究6中，TACE联合索拉非尼对于不可切除HCC患者的中位PFS达25.2个月，1年生存率达到96.2%，2年生存率达到77.2%。此外，相较于单独TACE治疗，TACE联合索拉非尼还显著延长中位血管侵犯时间（31.3个月vs4.0个月）和肝外转移时间（15.7个月vs6.9个月）。

近几年，中国学者也陆续开展了多项TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的大型研究，综合多项研究结果来看，相较于单独TACE，TACE联合索拉非尼可显著延长OS超过50%7-10，在疾病进展时间（TTP）、无复发生存期（RFS）、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、TACE间隔时间等数据上，联合治疗组也展现出显著优势11-13。

可以说，TACTICS研究的阳性结果，开启了中期肝癌联合治疗的新征程，也促使索拉非尼成为众多系统治疗药物中，NCCN指南唯一提到可能用于联合TACE治疗的靶向药物。在本次ASCO会议上，也有新型靶向药物联合TACE等介入治疗的研究公布，相信随着此类研究证据的渐趋成熟，肝癌介入治疗联合靶向治疗的道路必将愈加宽广。

结语：仰观未来，ASCO大会上公布的肝癌介入治疗诸多研究引人