晚期肝癌靶向治疗最新进展，看这篇就够了

中国是肝癌大国，据估计年中国有新发肝癌病例46.6万，有42.2万患者因肝癌死亡；在年龄小于60岁的男性中，肝癌成为发病率和死亡率最高癌症。

年，分子靶向药物索拉非尼问世，成为全球首个也是迄今为止唯一批准用于一线治疗进展期肝细胞癌（HCC）的分子靶向药物。在随后的十年里，包括舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多韦替尼（dovitinib）、尼达尼布（nintedanib）等III期临床试验全都遭遇惨败。那么，在肝癌这一艰难的领域中，目前靶向治疗取得了哪些新的进展？是否还存在新的希望？

ASCO传来喜讯：lenvatinib（乐伐替尼）或将成为晚期肝癌一线治疗新标准肝癌靶向治疗取得的最喜人的进展无疑是乐伐替尼一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌（uHCC）III期临床研究（REFLECT）取得成功。

这是继索拉非尼之后，第二个治疗晚期肝癌取得成功的靶向药物，REFLECT研究也是近十年来肝癌一线靶向治疗领域唯一获得阳性结果的III期临床研究。乐伐替尼在治疗晚期HCC的II期临床研究中就显示出了一定的潜力，研究数据发表于年10月的JournalofGastroenterology杂志中。研究纳入了46例来自日本和韩国的晚期HCC患者，口服乐伐替尼12mg，qd治疗，结果显示，乐伐替尼客观有效率（ORR）为37%；疾病控制率（DCR）为78%；中位生存期（mOS）为18.7个月。作为一项与索拉非尼头对头比较的全球性、多中心、随机对照、非劣效III期临床研究，REFLECT研究在全球入组了例uHCC患者。研究结果显示，研究达到主要终点，乐伐替尼组OS较索拉非尼组有延长趋势（mOS：13.6个月vs.12.3个月，但尚未达到统计学差异）；在次要终点方面，乐伐替尼组的中位无进展生存时间（mPFS：7.4个月vs.3.7个月）、中位疾病进展时间（mTTP：8.9个月vs.3.7个月）、客观有效率（ORR:24%vs.9%）则显著优于索拉非尼组；安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，二组分别有13%和9%患者因治疗副反应而停止治疗。REFLECT研究入组的患者绝大多数是亚太地区（中国含大陆、台湾省、香港特区患者近例）患者。而亚组分析显示，乐伐替尼对亚太地区患者、HBV相关肝癌的有效性优于索拉非尼，这对于HCC大多与HBV感染相关的亚洲尤其是中国肝癌患者意义尤为重大。卫材公司将在今年9月底的CSCO年会上公布中国患者的亚组分析具体数据。REFLECT研究的成功预示着肝癌的靶向治疗将出现新的格局，乐伐替尼或将成为晚期肝癌一线治疗新标准。中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会常委及基金会理事长、全军肿瘤中心主任秦叔逵教授在评价该研究时也提到：国际肝癌诊疗规范、共识、指南会很快纳入乐伐替尼。同时表示：我们非常期待国家药监部门能考虑到中国的国情，加快加速批准乐伐替尼上市，我预期它很快会改变我们的临床实践，我们也在等待它的上市，应用到中国病人身上！

一线治疗

在晚期肝癌一线治疗方面，除了乐伐替尼临床研究取得成功这一重磅进展外，galunisertib联合索拉非尼一线治疗晚期肝癌也展现了潜能，另外，Tepotinib用于亚洲晚期肝癌也显示出优势。galunisertib是一种TGF-β受体激酶抑制剂，TGF-β信号传导与HCC进展有关，TGFβR1的抑制可增强索拉非尼在体内和体外模型中的活性。最新公布的galunisertib联合索拉非尼一线治疗晚期HCC的II期临床研究中，galunisertib联合索拉非尼在晚期HCC患者中表现出可接受的安全性，中位TTP为4.1（2.8，5.5）个月，中位OS为17.9（14.8，NE）个月。在刚结束的年ASCO年会上，新型高选择性c-Met小分子抑制剂——Tepotinib在亚洲晚期肝细胞癌中的安全性和疗效评价（Ib期）研究的最终结果被公布。本研究表明，Tepotinibmg/d在亚洲肝癌患者中耐受性良好，并且c-Met阳性患者人群对Tepotinib的治疗反应似乎获益更多。本研究II期部分正在进行中，主要比较Tepotinib和索拉菲尼一线治疗c-Met阳性HCC的疗效。

二线治疗

在晚期肝癌二线治疗方面，瑞戈非尼近期被美国FDA批准用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者。RESORCE研究中入组了索拉非尼治疗进展后的HCC患者，瑞戈非尼对比安慰剂显著延长总生存和至疾病进展时间。近期报道了一项对该研究的探索性分析结果，旨在评估基线的AFP和c-Met水平是否影响瑞戈非尼的治疗疗效。非常遗憾的是，结果表明瑞戈非尼治疗HCC的疗效与患者基线AFP和c-Met蛋白表达无关。目前，还没有发现可以预测瑞戈非尼治疗疗效的单个生物标志物。另一让我们感到遗憾的研究是MET抑制剂tivantinib（ARQ）III期临床试验惨遭失败，该研究入选索拉非尼治疗失败的MET高表达的晚期HCC患者，与安慰剂相比，tivantinibmgbid未能延长入组患者的OS和PFS。

近期公布了多项肝癌靶向治疗的研究，最让我们感到欣喜的是乐伐替尼一线治疗uHCCIII期临床试验取得成功，且亚洲患者和HBV相关肝癌患者为优势人群，乐伐替尼或将改变近十年来肝癌药物治疗现状，成为晚期肝癌一线治疗新标准。除此之外，其他靶向药如galunisertib和Tepotinib在晚期肝癌一线治疗方面也显示出潜能，还需III期临床进一步证实。在二线治疗方面，瑞戈非尼被美国FDA批准用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者，但遗憾的是目前还没有发现可以预测瑞戈非尼疗效生物标志物。另外，MET抑制剂tivantinib未能带来令人满意的结果。期待乐伐替尼早日进入中国使更多的中国肝癌患者从中获益，也希望将来有更多靶向药物在肝癌领取得成功为肝癌患者提供更多选择。

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