慢性丙型肝炎从发现到治愈

慢性丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)感染是全球性的公共卫生问题，年4月世界卫生组织(WHO)实况报道显示全球有1.3亿至1.5亿的慢性HCV感染者，其中约15%～30%会在20年内进展为肝硬化，每年有35万至50万人死于慢性HCV感染及其相关并发症。我国HCV感染流行情况也不容小视，年7月WHO驻华代表公布我国约有万慢性HCV携带者，其中约万为慢性丙型肝炎(chronichepatitisC，CHC)患者。自年发现HCV病毒体以来，干扰素(interferon-α，IFN)长期作为CHC治疗的基石，在实现持续病毒学应答(sustainedvirologicresponse，SVR)方面发挥了重要作用，但存在疗程长、依从性差、疗效有限、不良反应大、肝硬化患者中使用受限、疗效受宿主及HCV基因多态性影响较大等问题。近年来，多种直接抗病毒药物(direct-actingantiviralagents,DAAs)联合的无IFN抗HCV方案在美国、欧洲等地陆续获批，SVR率高达90%以上。这为CHC的治疗带来了革命性的变化，也使治愈CHC的梦想成为了现实。本文系统回顾了从发现HCV到治愈CHC的这26年历程。

HCV发现史

20世纪60年代末，科学界普遍认为病毒性肝炎包括甲型肝炎和乙型肝炎。甲型肝炎潜伏期短(1～3周)、粪-口传播、急性病程；乙型肝炎潜伏期长(1～3个月)、输血传播或性传播、部分表现为急性病程，部分进展为慢性肝炎甚至肝硬化。年，Blumbug发现澳大利亚抗原(HBsAg)是HBV不可或缺的一部分，此后，澳大利亚抗原检测开始用于献血者的筛查，以避免输血后肝炎的发生。然而，HBsAg的筛查仅使当时输血后肝炎的发生率降低了25%～50%，仍有很大一部分HBsAg阴性献血者的血液会导致受血者输血后肝炎的发生。因此，研究人员推测应该存在另一种经输血传播的"非甲非乙型肝炎"，导致接受了HBsAg阴性献血者血液的受血者输血后肝炎的发生，并总结了"非甲非乙型肝炎"的特征：经血液、静脉注射、性接触及母婴传播；急性感染时往往症状轻微，也可引起黄疸和严重肝炎；极易(75%)慢性化，甚至导致肝硬化或肝癌的发生。直到年，Choo等才首次从"非甲非乙型肝炎"患者血清中分离出HCV病毒体。

普通IFN或利巴韦林单药时代

年，Hoofnagle等首次将IFN-2b用于10例慢性"非甲非乙"型肝炎患者。该研究发现IFN-2b治疗至第4周时所有患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平恢复正常，继续治疗至16周，患者ALT仍维持正常。但IFN-2b(16周疗程)停药后，全部患者ALT水平反弹至治疗前水平，重新予IFN-2b治疗依然有效，且疗程延长至48周时，50%的患者可实现SVR。在发现HCV病毒体以后，Shindo等首次证实IFN-2b治疗CHC过程中ALT水平的改善与HCVRNA水平的下降存在明显相关性。DiBisceglie等的随机对照临床试验(randomizedclinicaltrials，RCT)证实IFN-2b治疗CHC的ALT复常率优于安慰剂组(48%比0)；Davis等的RCT证实IFN-2b(3MU一周3次)、IFN-2b(1MU，一周3次)及安慰剂组治疗CHC24周的ALT复常率分别为46%、28%和8%。基于上述两项RCT结果，年，美国食品与药品监督管理局(FDA)批准IFN-2b用于CHC的治疗。然而，IFN不良反应大且SVR率较低，上市后的大样本多中心RCT证实IFN治疗24周的SVR率仅有6%，疗程延长至48周的SVR率也仅有13%～19%。显然，当时迫切需要新的抗病毒药物取代IFN或与IFN联合来提高SVR率，首先出现的便是利巴韦林(ribavirin，RBV)。

年，Reichard等首次将RBV(或mg，每天2次)用于10例CHC患者，疗程12周，治疗期间所有患者ALT水平明显改善，但均在停药后6周内反弹至治疗前水平。年，DiBisceglie等纳入13例CHC患者，予RBV(起始mg/d，后逐渐增至mg/d)，疗程24周，治疗期间所有患者ALT水平明显改善，但停药后有12例患者ALT反弹至治疗前水平。当时对RBV停药后ALT反弹的机制并不清楚，直到年，Pawlotsky等阐明RBV单药的抗HCV疗效较弱(平均使HCVRNA降低0.5logIU/mL)且RBV疗效仅能维持数日，因此一旦停药，极易反弹。

普通IFN联合RBV时代

IFN和RBV均有抗HCV疗效，但都面临停药后复发的问题，研究人员想到IFN联合RBV是否会提高效果呢？年，Brillanti等首次尝试IFN+RBV治疗10例IFN单药无应答的患者，24周SVR率可达40%。Schvarcz等尝试IFN+RBV治疗10例IFN经治复发的患者，24周疗程后9/10的患者实现SVR。随后两项大规模多中心RCT证实IFN+RBV明显优于IFN单药：Poynard等的研究中IFN+RBV治疗48周、IFN+RBV治疗24周和IFN单药治疗48周的SVR率分别为43%、35%和19%(P0.)；McHutchison等的研究中IFN+RBV治疗48周、IFN+RBV治疗24周、IFN单药治疗48周和IFN单药治疗24周的SVR率分别为38%、31%和13%和6%(P0.)。基于以上研究，年，美国FDA批准IFN+RBV作为CHC的标准治疗方案。

Peg-IFN联合RBV时代

普通IFN需要每周3次静脉给药、药效波动较大。给普通IFN添加一个聚乙二醇分子后，其作用时间明显延长，仅需每周1次给药且疗效更加稳定。目前有两种Peg-IFN：Peg-IFN-2a是在普通IFN上添加一个支链聚乙二醇分子，目前推荐剂量μg/周；Peg-IFN-2b是在普通IFN上添加一个相对分子质量约1.2×的线形聚乙二醇分子，目前推荐剂量是1.5-μg·kg-1·周-1。Zeuzem等的RCT证实Peg-IFN单药48周的SVR率优于普通IFN(69%比28%，P=0.)。Manns等的RCT证实Peg-IFN+RBV(P/R)48周的SVR率优于普通IFN+RBV(54%比47%，P0.)。基于以上研究，2年，美国FDA批准P/R成为CHC的标准治疗方案。在P/R时代，研究人员发现HCV基因型对P/R的疗效有影响，基因1型患者SVR率在42%～46%，而基因2型或3型SVR率在76%～82%。年，Ge等发现IL28B上游序列的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)与P/R的SVR率有明显相关性，rs位点SNP是基因1型CHC患者基线时评估P/R疗效的最佳预测指标。除此之外，众多多元分析还发现CHC患者P/R应答疗效还与年龄、体质量指数、纤维化程度、有无脂肪性肝炎或胰岛素抵抗、HCVRNA水平等因素有关。

DAA时代

近年来，DAAs发展迅速，在不到5年的时间里，走过了从蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors，PIs)与P/R联合的"三联方案"到无IFN方案的光辉历程。目前，DAAs新药主要集中在NS3-4A、NS5B、NS5APIs三大类，各类药物特点及研发情况见表1。

1DAA+P/R三联方案的早期探索

多项III期临床试验显示Telaprevir(TVR)/Boceprevi(BOC)+P/R三联方案可将基因1型CHC患者的SVR率提高到70%～80%，且不良反应发生率与P/R相当。年，TVR/BOC+P/R方案获批用于基因1型患者。然而，TVR/BOC+P/R方案在获批后的广泛应用中并未取得像III期临床试验中那样好的疗效，且不良反应更常见、严重。Hézode等的研究显示血小板计数低于/m3且血清白蛋白低于35g/L的患者经TVR/BOC+P/R方案治疗后发生严重不良反应(严重感染、肝功能失代偿或死亡)的比例高达44.1%。另一项研究也表明TVR/BOC+P/R在实际使用中并未达到III期临床试验中那样高的SVR率，且不良反应更加常见、严重。

2DAA+P/R三联方案发展成熟

年，几种基于DAA+P/R的三联方案获批，其中最有吸引力的是Sofosbuvir(SOF)+P/R，获批用于各基因型CHC患者，推荐疗程12周。NEUTRINO研究显示SOF+P/R在基因1型和基因4型初治患者中的SVR率分别达89%和96%，该研究中的1例基因5型、6例基因6型患者全部实现SVR；且不良反应与P/R方案无差异。Lawitz等的另一项研究显示SOF+P/R治疗基因2型和基因3型经治患者的SVR率也高达96%和83%。

QUEST1和QUEST2研究中，Simeprevir(SMV)+P/R治疗初治基因1型患者的SVR率分别为80%和81%，而P/R+安慰剂组均只有50%。PROMISE研究和CONCERTO-2研究中，SMV+P/R方案治疗P/R经治复发和P/R无应答基因1型患者的SVR率分别可达79.2%和52.8%。以上试验中SMV+P/R耐受性良好，仅皮疹、瘙痒发生率较对照组高，严重不良事件发生率与P/R无差异。基于上述研究，SMV+P/R方案于年获批用于基因1、4型患者。

3无IFN时代的黎明1SOF+RBV：

年，FISSION研究首次报道基因2型和基因3型初治患者经SOF+RBV治疗12周的SVR率分别可达95%和56%。该研究揭开了无IFN时代的序幕。此后，FUSION研究显示经治基因2型和基因3型患者接受SOF+RBV治疗12周的SVR率分别为82%和30%，治疗16周的SVR率分别为89%和62%(P0.)。VALENCE研究中基因2型患者经SOF+RBV治疗12周后，初治无肝硬化亚组、初治伴肝硬化亚组、经治无肝硬化亚组和经治伴肝硬化亚组的SVR率分别可达97%、%、91%和88%；在基因3型患者中上述SVR率依次为94%、92%、87%和60%。基于上述研究，欧洲肝病协会(EASL)丙肝指南推荐SOF+RBV12周作为基因2型患者的标准治疗方案，对伴有肝硬化的经治患者，疗程可延长到16～20周。基因3型患者推荐予SOF+RBV治疗24周。

2SOF+SMV：

COSMOS研究纳入例基因1型患者(包括初治和P/R无应答)，SOF+SMV治疗12周的SVR率为92%，亚组分析显示P/R无应答且肝组织METAVIR评分F0～F2亚组的SVR率为96%；初治且肝组织METAVIR评分F3～F4亚组的SVR率为93%。EASL丙肝指南版推荐SOF+SMV用于基因1、4型患者。然而两项"real-life"研究的初步结果显示SOF+SMV的疗效并不像III期临床试验中显示的那样好：TRIO研究显示停药后12周的SVR率为82%、TARGET研究显示停药后4周的SVR率为89%。

3SOF+Daclatasvir：

Sulkowski等的研究显示SOF+Daclatasvir治疗12周时，基因1型初治、基因1型经治、基因2型初治和基因3型初治患者的SVR率分别可达98%、98%、92%和89%，且治疗过程中耐受性良好。由于临床试验中显示的极高SVR率和良好的耐受性，SOF+Daclatasvir已在欧洲广泛应用于伴有进展性肝病(代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化以及肝移植前后)的患者，但该方案的疗效和安全性尚待"real-life"数据的检验。

4无IFN时代的辉煌

年底至年初，2种新的无IFN方案在美国和欧洲获批。SOF(mg/片)和Ledipasvir(90mg/片)的合剂(以下简称SL合剂)在美国获批用于基因1型患者，在欧洲获批用于基因1、3、4型患者，SL合剂仅需每天口服1片。Ritonavir(50mg/片)、Paritaprevir(75mg/片)和Ombitasvir(12.5mg/片)的三联合剂(以下简称RPO合剂)与dasabuvir联合在美国和欧洲获批用于基因1型患者。

SL合剂获批上市是基于以下3项III期临床试验：ION-1研究纳入例初治基因1型患者，SOF+Ledipasvir治疗12周或24周的SVR率分别为99%和98%。ION-3研究纳入例不伴有肝硬化的初治基因1型患者，SOF+Ledipasvir治疗8周或12周的SVR率分别为94%和95%。ION-2研究纳入例P/R部分应答或无应答的基因1型患者，SOF+Ledipasvir治疗12周或24周的SVR率分别为94%和99%。最近几项研究表明在SL合剂基础上添加RBV可以缩短伴进展性肝病的CHC患者的疗程(由16周/24周缩短至12周)。

RPO合剂获批上市是基于以下5项III期临床试验：SAPPHIRE-I研究显示RPO治疗初治无肝硬化基因1型患者12周的SVR率高达96.2%；PEARL-IV研究显示RPO治疗HCV基因1a患者12周的SVR率为90%，RPO+RBV治疗组的SVR率可达97%，表明对于基因1a型患者而言，联合RBV可以进一步提高RPO方案的SVR率。PEARL-III研究显示对于基因1b型患者，RPO或RPO+RBV治疗12周的SVR率均为99%，表明在RPO基础上加用RBV并不能使基因1b型患者继续获益。SAPPHIRE-II研究显示RPO治疗经治无肝硬化基因1型患者12周的SVR率高达96.3%。Ferenci等的研究显示RPO治疗基因1型代偿期肝硬化(Child-PughA级)患者12周或24周的SVR率分别达91.8%和95.9%。

总结和展望

年，Choo首次分离出HCV病毒体，结束了近30年的"非甲非乙"型肝炎时代。年，IFN获批作为CHC的标准治疗方案，并在随后的20年中进行了不断的优化(剂量优化、聚乙二醇化、联合利巴韦林)，提高了患者的SVR率。年，DAAs的上市以及P/R+DAA的"三联"方案获批，首次将HCV基因1型患者的SVR率从50%提高到80%左右。此后，随着多种作用机制各异的DAAs获批和研究人员的不懈探索，无IFN抗HCV时代最终在年拉开序幕。经过2年多的迅猛发展，目前已有5种新方案获批准，疗程12周的SVR率均达90%以上，最高可达99%。年初获批上市的两种DAAs合剂，减少了患者口服药片的数量和次数，简化了治疗，增加了依从性。就目前发展趋势而言，临床医生治愈CHC已经不再是遥不可及的梦想。然而，目前仍存在一些挑战：①目前无IFNs方案的最佳药物组合及最佳疗程均不明确，尚需各种无IFNs方案之间相互比较的头对头研究进行探索；②目前有关DAAs应用于肝移植前后、伴有尿毒症或合并HIV的CHC患者的循证医学证据不足，这些特殊患者使用DAAs的疗效、安全性、最佳药物、剂量以及疗程等均需深入探索；③DAAs费用极其昂贵，无IFN方案大约需要12～15万美金，经济问题将是治愈CHC最大挑战。

本文来源：中华肝脏病杂志

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