肝癌介入治疗联合靶向治疗的策略探索

第12届亚太心血管介入放射学大会于年4月22日至24日在苏州举行。作为亚太地区介入放射领域的顶级学术大会，本次会议吸引了余位全球介入及相关学科专家学者的热情参与。目前，介入治疗是非手术治疗原发性肝癌的主要方法，以介入联合为基础的综合治疗已成为晚期肝癌治疗的热门领域。在阿帕替尼卫星会上，由会医院郭志教授、华中科技大学同医院郑传胜教授主持，多位肝脏介入治疗领域专家围绕肝癌的靶向治疗进展、肝癌介入治疗联合靶向治疗策略等热点问题展开深入探讨，并分享相关诊疗实例。

聚焦肝癌靶向治疗进展，阿帕替尼Ⅲ期临床结果值得期待

医院邵国良教授首先肯定了目前肝癌的介入治疗已经改善了肝癌的疗效，但仍存在一些瓶颈和不足：一方面，约26%的血管无法通过单纯经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗达到完全栓塞，从而提高复发转移，影响远期疗效；另一方面，TACE术后肿瘤微环境发生变化，促血管生成因素（如VEGF）增加，诱导血管新生，进而可能引起肿瘤复发，影响远期生存获益。

邵教授接着探讨了抗血管生成治疗在肝癌诊治中的最新进展。肝细胞癌（HCC）中许多促血管生成因子过度分泌，其中血管内皮细胞生长因子及其受体（VEGF/VEGFR）参与内皮细胞芽生、迁移、血管通透性增加和肿瘤细胞存活，是血管生成的重要通路，也是药物研发的重要靶点。VEFGR-2在血管发生和生成中起首要作用。当前，靶向VEGF/VEFGR的主要药物包括VEGFR抗体（贝伐珠单抗）、VEGFR抗体（雷莫芦单抗）、可溶性VEGFR（aflibercept）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，包括阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼及瑞戈菲尼）。遗憾的是，除了索拉非尼以外，其他靶向药物研究并未获得足够的阳性结果。

令人欣喜的是，中国自主研发新药阿帕替尼在肝癌领域取得了良好的初步结果。阿帕替尼通过高选择性、高效抑制VEGFR2激酶活性，具有高效的抗血管生成作用。临床前研究显示，口服给予大鼠阿帕替尼，药物在肝脏、小肠、肺部分布较高，有效剂量下动物耐受性良好。Ⅰ期临床研究中，阿帕替尼治疗肝、胃、肺、结直肠、食管等多种实体瘤均有明显获益。在最新的Ⅱ期临床研究中，纳入了例肝癌患者，分别接受阿帕替尼mg和mg治疗，中位至疾病进展时间（mTTP）在两组分别为4.2个月和3.3个月，总生存期（OS）分别为9.7个月和9.8个月，均显著优于既往研究中索拉非尼的疗效。研究入选年ASCO重点壁报，获得国际认可。当前Ⅲ期临床研究也正在开展中。TACE联合阿帕替尼治疗HCC的研究也在同步进行，医院单中心研究显示，TACE治疗联合阿帕替尼安全性较高，不良反应谱与一般TKI药物类似，患者耐受性良好。因此，这一联合策略值得进一步研究与探索。

TACE联合阿帕替尼治疗HCC的探索

郑传胜教授在会议中指出，单药索拉非尼能够有效治疗肝癌，但对TACE与索拉非尼联合治疗这一策略却始终未能获得有效的证据。随着我国靶向药物阿帕替尼的研发以及临床实践中的初步尝试，重新为TACE联合靶向治疗带来了希望。

郑教授分享了多例TACE联合阿帕替尼临床诊疗实例。对于肝癌伴腹腔转移或肺转移、结直肠癌肝转移等不同类型恶性肿瘤患者，对肝内病灶给予TACE治疗，同时口服阿帕替尼，均有良好的疗效。此外，通过口服阿帕替尼缩小病灶，可使一些病情较重、原本无法接受TACE的患者，接受TACE治疗成为可能；而一些患者肝外转移灶包括肺转移、腹腔淋巴结转移等均得到了有效的控制，病灶变小和减少。

郑教授进一步阐述了临床中为患者选择阿帕替尼的原因：①阿帕替尼主要的作用机制为抗血管生成，与索拉非尼一致，理论上同样有效；②阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期多中心临床研究入选年ASCO重点壁报，结果受到国际认可；③TACE联合靶向治疗既往已有一部分有效患者，阿帕替尼相对索拉非尼具有经济学优势；④阿帕替尼是我国民族产品，总结我国患者用药经验利于科研水平提高。郑教授提醒，在临床用药前，可明确告知患者已有的Ⅰ、Ⅱ期研究疗效和相关不良反应并签署知情同意书。

HCC局部治疗联合靶向治疗病例分享

医院朱晓黎教授分享了三例临床实践中局部治疗联合阿帕替尼的具体病例，分别为肝内胆管细胞癌术后肝右叶复发患者、原发性肝细胞癌伴门脉主干及左支癌栓患者以及胃癌合并肝继发恶性肿瘤患者。

根据患者既往治疗和身体状况，制定治疗策略时给予肝射频消融术或TACE联合术后口服阿帕替尼（mg）维持治疗。疗效评价中显示，患者的肿瘤病灶能够得到控制或进行性缩小，同时相关的肿瘤标志物水平降低。阿帕替尼不良反应可控，治疗初期出现血压增高、手足皮肤反应等，给予对症药物治疗及间断减量后得以改善。

朱教授还谈了自己的诊疗体会。综合治疗已经成为目前恶性肿瘤诊疗的趋势，局部治疗和系统治疗的综合应用值得探索；后续仍需要多中心大样本研究来提供证据，使得靶向药物更好地用于肝癌临床实践。同时，期待阿帕替尼在肝恶性肿瘤领域取得更好的疗效，为我国肿瘤患者提供有效、安全、经济的药物治疗手段。

会议讨论环节中，与会医生就如何确定阿帕替尼治疗剂量、管理不良反应等问题进行了深入沟通交流。朱晓黎教授表示，肝癌诊疗中常与TACE联用，考虑到患者耐受情况，病例分享中阿帕替尼联合治疗起始给予mg的剂量，临床实践中所观察到的患者耐受性相对较好。单纯服用阿帕替尼建议剂量为mg。不良反应的处理原则与其他TKI药物类似。

郭志教授在总结中表示，目前，在肝癌患者中，联合应用介入治疗和靶向治疗已取得的初步成果，给晚期肝癌患者带来新的希望。阿帕替尼作为新型的靶向药物，希望能够通过临床实践经验的积累，进一步证实其疗效，并探索阿帕替尼的具体应用策略，为今后肝癌患者治疗策略的优化提供证据，最终为患者带来生存获益。