肝癌微创介入治疗

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文章刊于

中华肝脏外科手术学电子杂志，，9(3)：20-.

作者：刘允怡赖俊雄2

作者单位：香港中文大学医学院；香医院2

前言

肝癌是全球第七常见的癌症，全球每年的新发病例约例，是全球癌症相关死亡的第三大原因。肝癌亦是我国癌症中的第2号杀手，全球50%以上的肝癌发生在我国。罹患肝癌的高危人群以35～65岁的中年人为主，尤其以男性居多，比率为女性的2～4倍。高达80%的肝癌患者同时患有肝硬化。HBV、HCV感染是最主要的病因（约80%），其次是酒精、药物、摄食含有黄曲霉毒素的食物等。肝癌是高侵袭性的恶性肿瘤，早期症状不明显，导致大多数患者就诊较晚。这些患者大部分都是家庭经济支柱，因此，肝癌对个人、家庭及社会可造成较大影响，有效地预防、及早诊断和有效治疗肝癌十分重要[]。肝癌的诊断与治疗在过去20年来有很大的进展，外科手术切除及肝移植属于根治性治疗，手术切除至今仍是肝癌治疗的首选方案，肝切除的可行性必须从解剖学上评估，看肿瘤的大小与数目及位于肝脏何处、与肝脏内血管位置的关系、有无转移、手术后残肝功能等。随着术前对患者更适当的评估、对肝脏解剖学和肝脏功能认识的增加、肝切除技术及术后护理的改善，肝切除的并发症及死亡率已显著下降，目前国内外肝切除死亡率已低于3%。肝切除技术的进步主要是基于以肝段为基础的切除及术中减少失血方法的发展。20世纪90年代以后腹腔镜肝切除术快速发展，在行腹腔镜肝切除术前应进行患者的选择，其适应证初步定为病灶直径在5cm以内，且病灶位于肝周围（Ⅱ～Ⅵ段）。相对于传统开腹肝切除术，腹腔镜肝切除术有以下优势：（）腹壁切口小，损伤小，术后生活质量明显提高。（2）术后疼痛较轻，较少使用镇痛药，有利于早期活动。（3）肠道功能影响小，早期即可进食，从而更快地恢复健康，缩短住院时间。（4）如肿瘤复发还需再次手术，腹腔镜术后形成的粘连较传统开腹肝切除术要轻，为后续手术治疗提供更好的条件。（5）腹腔镜术后免疫功能影响小。（6）在合并肝硬化、门静脉高压症的原发性肝癌病例中，腹腔镜肝切除术后腹腔积液发生率较开腹手术明显降低，其可能的原因为腹腔镜肝切除术对腹壁损伤轻，对腹壁门-体静脉交通支破坏少。大部分患者在确诊时，由于受肿瘤的大小、部位以及肝脏的基本病变、肝功能和患者整体状况的影响，不能耐受手术切除。此时，介入性治疗方法就成为治疗肝癌的重要手段。近年来随着微创介入技术的发展，区域性治疗包括TACE、经导管动脉放疗栓塞术（transarterialradioembolization，TARE）和局部消融治疗已成为治疗肝癌的新方法，具有创伤小、易操作、并发症少等优点，现已广泛应用于肝癌的治疗。肝癌微创介入治疗是治疗晚期肝癌患者的一种有效手段，可把不能治愈的肝癌降期为可施行治愈性的部分肝切除或肝移植。它可作为肝移植前的过渡治疗，延长患者等待肝源时间，或作为部分肝切除后肝癌复发的治疗[2-3]。本文旨在介绍肝癌微创介入治疗发展。一、区域性治疗正常肝脏的血液供应主要来自门静脉（约80%），而肝动脉只供应少量血液（约20%）。然而，肝癌的主要血液供应来自肝动脉（90%～00%）。因此，通过肝动脉注入化疗药物，不但可使肿瘤组织内的药物浓度提高，同时也能降低化疗药物在全身的浓度，进而减少不良反应。在肝动脉内注入栓塞剂可阻断肝肿瘤的血液供应。如果栓塞剂和化疗药物一起使用，效果更是相得益彰，与任何一种单一治疗方法相比，使肿瘤组织坏死的作用更加显著。此外，栓塞肝动脉可使血流速度减慢，延长药物和癌细胞接触时间。癌细胞的缺血改变，又可使药物更容易吸收进入癌细胞内。TACE是以经导管动脉化疗（transcatheterarterialchemotherapy，TAC）配合：碘化油（lipiodol，L），肝动脉栓塞（embolization，E），碘化油和肝动脉栓塞（L和E）同时使用。由这几种治疗的不同组合衍生出TACE中的三大类别：碘化油-肝动脉化疗（L-TAC），肝动脉化疗-肝动脉栓塞（TAC-E），碘化油-肝动脉化疗-肝动脉栓塞（L-TAC-E）。以碘化油混悬化疗药物，可使药物高度集中于肿瘤之内，浓度可高出一般周围静脉给药或口服给药的0～00倍，且药物在肿瘤内可停留数星期甚至数月之久。在栓塞方面，不同的选择包括栓塞物质、栓塞程度和栓塞是在化疗药物注入前或注入中进行。不同栓塞物决定血管栓塞时间的长短、受影响的肝区分布和程度等。碘化油是最早用于治疗肿瘤的栓塞剂，也是目前最常用的栓塞剂，碘化油具有粘性且不溶于水，经肝动脉导管注入后选择性进入血供丰富的肿瘤微血管，可引起血管短暂性血流阻滞、血栓形成，导致肿瘤细胞缺血坏死，同时由于正常肝组织中的Kupffer细胞能吞噬碘化油，在数天内将其移除；而肿瘤细胞中却缺乏Kupffer细胞，不能移除碘化油，碘化油会停留在肿瘤中数月甚至数年，且能被CT检查监测，故可用于鉴定肿瘤和监测治疗效果。碘化油、明胶海绵、聚乙烯醇微粒、聚丙烯酰胺微球是目前最常用的栓塞剂。明胶海绵是暂时性的血管栓塞，通常血管栓塞后2周自动打通。目前，哪一种物质是最好的栓塞剂尚未确定。在化疗药物方面，不同的选择包括药物种类、剂量、浓度、注入药物速度、治疗次数和相隔时间。目前推荐使用的化疗药物主要是蒽环类和铂类化疗药物。不同临床治疗机构、不同肿瘤类型等化疗药物选择、药物剂量差异较大。尽管常规TACE是中间期肝癌的标准治疗手段，但尚未达成统一标准的TACE治疗栓塞剂及化疗药物的种类及用量。TACE后的几小时到几天，80%～90%的患者会有发热、轻微腹痛、恶心、呕吐等症状。化疗药物和栓塞物质逆流造成非靶器官的损害，可引发坏疽性胆囊炎、急性胰腺炎、胃十二指肠炎症或溃疡等并发症。如果肝肿瘤坏死后受到感染，更可引发肝脓肿。胆管受损是一种不常见的并发症，临床表现为肝包膜下胆汁囊肿、胆管狭窄等。在肝功能较差的患者中施行TACE，可能引发肝衰竭，甚至造成死亡。经肝动脉介入治疗作为一种微创介入治疗方式，具有疗效确切、安全度高、副作用少、费用较低等优点，在肝癌的治疗中有着重要的作用。TACE已作为不可切除中期肝癌的首选治疗方式在临床广泛应用。然而，TACE不能完全杀死肿瘤细胞，会促进肿瘤血管新生、化疗耐药等，导致远期治疗效果不佳[4]。药物缓释微球化疗栓塞（drug-elutingbeads-TACE，DEB-TACE）是一种新的药物输送栓塞系统，它以具有吸附作用的惰性材料和抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素及伊立替康等聚合而成。微球经肝动脉注射到达病灶靶器官时栓塞病灶微小动脉，引起肿瘤血供中断，吸附于微球内的抗肿瘤药物缓慢释放，起到类似药泵的作用，延长化疗药物作用于病灶器官的时间，使药物的效果达到最大化。血管阻断和药物的缓慢释放两者协同作用，起到靶向药物效果。同时，微球具有结构稳定，与血管壁形态相适应的特点，因而能持久闭塞血管。其次，缓释微球血管作用于肿瘤组织中，能明显减少外周血液循环系统中的药物浓度及毒性作用，进一步减少TACE术后并发症的发生及肝脏毒性。Lammer等[5]的多中心随机对照试验临床研究证实，与常规TACE相比，DEB-TACE显示出更高的完全反应率、客观反应率和疾病控制率（分别为27%比22%、52%比44%、63%比52%），且具有较低的肝毒性，但差异无统计学意义。然而，Golfieri等[6]随机对照研究显示，DEB-TACE组与常规TACE组的肿瘤进展时间均为9个月，两者的、2年生存率差异无统计学意义（86.2%比83.5%，56.8%比55.4%），得出结论DEB-TACE与常规TACE治疗效果相当。尽管早期研究取得令人满意的结果，但DEB-TACE在不能切除肝癌中的优越性尚未建立。二、选择性内放射治疗钇90微球是选择性内放射治疗的其中一种方法。其它不同的内放射治疗方法，在此不作详述。使用外放射治疗肝癌的疗效不好，主要原因为非肿瘤肝脏耐受外放射的剂量低（30Gy），但杀灭肝癌细胞的外放射剂量却相对较高（20Gy）。使用外放射治疗肝癌，只可选择使用低放射剂量而达不到治疗肝癌良好效果，或使用高放射剂量但会引致放射性肝炎的发生。选择性内放射治疗肝癌的原理跟外放射治疗完全不同，该治疗方法是把带辐射性的同位素高度集中于肝癌内，使肝癌接受较高的放射剂量，而非肿瘤的肝脏和患者身体的其他器官只接受到较低的放射剂量，达到疗效高、副作用少的治疗功效。选择性内放射（selectioninternalradiationtherapy，SIR）治疗利用肝癌的主要血液供应是通过肝动脉，而非肿瘤肝脏的主要血液供应是通过门静脉。如果把钇90微球打进肝动脉内，微球就会高度集中和滞留于肝癌的微细血管中，然后慢慢地释放出辐射能量，杀灭附近的癌细胞。由于钇90只发出β射线，因此保护医护人员免受过量辐射就变得十分容易。现在通常使用的钇90微球主要有两种：玻璃微球（TheraSpheres）和树脂微球（SIRSpheres）。两种微球差别不大，主要分别在比重和每一微球所含放射量。使用钇90微球，选择的内放射剂量是成功的关键，治疗前计划和计算十分重要。最常使用的计算方法包括：（）以经验为根据。（2）患者体表面积计算法。（3）分隔模型计算法。计算剂量应以安全为主要原则，考虑范围包括肺放射剂量应低于30Gy，非肿瘤肝脏放射剂量在正常肝脏最高70Gy，而肝硬化肝脏应低于50Gy。如肝癌接受放射剂量在计划后达不到20Gy，可考虑低剂量多次治疗或使用内放射性肝段（肝叶）切除术的方法。在不可切除的晚期肝癌这方面研究资料较多。研究显示无论使用玻璃还是树脂钇90微球，治疗的安全性、患者对治疗的耐受和肿瘤对治疗的局部反应均很好，治疗后患者的中位存活时间为7.0至2.6个月，提示钇90微球是一种有效的治疗晚期肝癌方法。当然，患者的肿瘤T分期、肝外转移和肝硬化程度与治疗后患者的存活期有直接关系。也有研究显示钇90微球对治疗肝癌合并门静脉癌栓也有疗效[7-9]。三、局部消融治疗局部消融技术为不宜手术治疗的小肝癌患者提供的首要选择。局部消融治疗是一种低侵袭性的方法，为肝癌综合治疗的一种重要手段，取得了令人满意的临床效果。依据消融的原理可分为温度消融和化学消融两类。温度消融原理是利用电、光、声等能源导入肿瘤组织内制造热场或冷场，从而原位灭活肿瘤细胞，主要包括射频消融（RFA）、微波消融（microwaveablation，MWA）、冷冻消融、高强度聚焦超声和激光消融等。化学消融原理是通过化学物质产生的细胞毒性而使细胞质脱水、细胞蛋白变性和血管血栓形成，进而使肿瘤细胞坏死，主要有经皮无水乙醇注射（percutaneousethanolinjection，PEI）。尽管方法不尽相同，但结果均能达到局部组织的完全坏死。在不同的局部消融治疗方法中，最常用的是PEI、RFA、MWA。局部消融常用于肝内小肝癌的治疗，也用于多发性肝癌患者的肝内局部性肝癌控制以及肝癌患者等候肝移植时减慢肿瘤生长速度。局部消融治疗最适合用于：（）无肝外转移的小肝癌（直径小于5cm）。（2）癌灶数目在3个以下的小肝癌。（3）手术风险较大的患者，如肝功能不全、严重肝硬化、严重门静脉高压症患者。（4）术后肿瘤复发但不宜再手术的患者。RFA治疗原理是射频治疗仪发出中高频射频波，并利用插入肿瘤组织内的射频治疗电极头端发出射频电流，再激发电极周围组织细胞进行离子震荡，离子互相撞击产生热量，从而使肿瘤组织细胞内温度超过60oC，进而使细胞不可逆坏死，同时使肿瘤周围的血管组织凝固，阻断肿瘤供血。不同局部消融治疗技术之间以及消融与手术切除之间的疗效比较是值得