胃癌靶向药被用于晚期肝癌二线治疗临床研究

阿帕替尼于年获得国家药监局批准上市，作为新一代小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于晚期胃癌的治疗，为全球唯一的口服胃癌靶向治疗药物，它解决了晚期胃癌二线以后无药可用的难题。在今年的ASCO年会上，阿帕替尼再次发出夺目高光，医院肿瘤中心主任医师秦叔逵教授牵头组织、全国31家肿瘤中心联合开展的“阿帕替尼二线或以上治疗晚期肝细胞癌（HCC）的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的全国多中心III期临床试验”，又一次亮相国际舞台！

征服“癌中之王”

聚焦肝癌二线治疗方案

原发性肝癌作为全球常见的恶性肿瘤之一，在我国尤其高发。一方面，肝癌高度恶性、难治，预后恶劣，严重危害我国人民的生命和健康。根据全球癌症统计报告，全球肝癌的年度新发病例为84.1万，病死78.4万，而我国年度新发肝癌高达46.6万，病死42.2万人。也就是说，我国人口只占全球18.9%，但是肝癌新发病例和病死人数却超过了全球的50%。另一方面，与欧美国家相比，我国的肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现与分期、以及治疗策略上均有明显的不同。如此的高度异质性，也决定了患者的预后存在着显著的差异。在欧美国家，仅仅支持对症治疗，晚期肝癌患者的自然生存期可达9~10个月，而我国患者的却只有3~4个月，即预后更差，更加难治。因此全世界，特别是我国的学者对肝癌诊治和研究都给予高度重视，希望能积极征服这一“癌中之王”。阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的临床研究，正是在这一背景下开展的。目前，晚期肝癌的一线治疗，在中国有索拉非尼和仑伐替尼两个分子靶向药物和含奥沙利铂的系统化疗，但是客观有效率较低，且许多患者在接受一线治疗后会耐药而发生肿瘤进展；临床医生和患者都希望通过有效的二线治疗方案来改善生活质量，进一步延长生存。

AHELP研究患者基线特征显著更差

治疗效果毫不逊色

AHELP研究是由秦叔逵教授牵头组织、全国31家肿瘤中心联合开展的一项阿帕替尼二线或以上治疗晚期肝细胞癌（HCC）的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照III期注册临床研究。共纳入了例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，按2：1随机分别入组阿帕替尼试验组（mg，1/日）和安慰剂对照组（模拟片，1/日）。既往的系统治疗包括靶向治疗和/或系统化疗，要求符合统一的入排标准，包括Child-Pugh肝功评级为A或B（≤7分），BCLC分期B或C，ECOGPS评分0-1，至少一个可测量病灶（基于RECIST1.1）。

此次研究，患者的基线特征有以下3点：①入组的患者年龄较轻，阿帕替尼组中位年龄51.4岁，安慰剂组中位年龄50.3岁；②患者的病情更晚，80%以上的患者都存在肝外转移和血管浸润，90%左右的患者的分期是巴塞罗那分期（BCLC）C期；③患者的病情更为复杂，乙肝病毒（HBV）阳性患者比例高达80%以上，AFP水平≥mg/L的患者超过50%，22.6%的患者接受过二、三线治疗。以上特征真实地反映了中国肝癌患者的特点。

图1：AHELP研究患者基线特征与既往治疗情况

尽管研究入组的患者基线更差，但激动人心的是，AHELP研究却取得了相较于RESORCE等其他二线治疗晚期HCC的研究毫不逊色的阳性结果。AHELP研究的主要观察终点是总生存期（OS），阿帕替尼组中位OS达到8.7个月，对比安慰剂组的6.8个月显著延长（图2）。阿帕替尼组的6个月OS率和12个月OS率分别为70%和36.8%，显著高于对照组的56.1%和28.9%。

图2：AHELP研究阿帕替尼组与安慰剂组的总生存时间

在次要终点方面，阿帕替尼组也显示出明显的优势，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月，高于安慰剂组的1.9个月（图3）。阿帕替尼组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别是10.7%和1.5%，疾病控制率（DCR）分别是61.3%和28.8%，均具有显著性差异。安全性方面，阿帕替尼的安全性可控，治疗相关不良事件与以往的临床研究一致，并且同其他VEGFR-TKI药物类似，未观察到新的不良事件。

图3：AHELP研究阿帕替尼组与安慰剂组的无进展生存期

另一项瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌的RESORCE研究中，入组的患者是对索拉非尼耐受并出现进展的患者，HBV阳性患者仅占38%；体力状况更好，ECOGPS评分0分患者占65%，相比之下AHELP研究中ECOGPS评分1分患者高达75.1%，基线更差（图4）。

图4：相较于标准二线治疗方案，AHELP研究入组基线特征更贴近中国肝癌临床实践

但尽管入组患者基线情况不如RESORCE研究，AHELP研究结果却不逊于前者。短期疗效上看，阿帕替尼与瑞戈非尼的mPFS分别为4.5个月和3.4个月，ORR分别为10.7%和7%。而如果将AHLEP研究与RESORCE研究中国亚组数据进行对比，在基线特征相似的情况下，瑞戈非尼中国亚组ORR为4%，mPFS为2.8个月；AHELP研究的ORR和mPFS分别为10.7%和4.6个月，再次提示阿帕替尼二线治疗晚期HCC可能具备一定的优势。此外，在长期疗效指标来看，AHELP研究中阿帕替尼组的主要终点mOS达8.7个月，相比安慰剂组有显著的生存获益。RESORCE研究中国亚组分析则显示，瑞戈非尼组和安慰剂组的mOS分别为7.9个月和4.9个月（HR=0.65，P=0.）。此外，AHELP研究敏感性分析评估了后续抗肿瘤治疗对两组患者OS的影响，结果显示，当在后续抗肿瘤治疗开始时进行审查，阿帕替尼和安慰剂组的mOS分别为9.2个月和6.3个月（HR=0.,P=0.）。

（备注：AHELP研究与RESORCE研究非头对头对比）

总结：阿帕替尼二线治疗晚期HCC的III期研究可以在ASCO上进行口头报告，充分肯定了阿帕替尼治疗HCC的有效性和安全性，期待阿帕替尼能够早日获批晚期肝癌二线治疗的适应证，令研究者们能够在更广泛的人群中探索阿帕替尼在肝癌治疗中的可能性，为中国肝癌患者创造更多的奇迹！

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