肝癌患者的医学营养治疗

朱明炜，刘承宇(医院普外科国家老年医学中心：北京)

摘要：肝癌是我国常见恶性肿瘤，肝癌患者的营养不良发生率较高，影响其首次住院时营养状态主要原因是肝损害程度和荷瘤状态，肝切除手术、放疗、化疗，以及靶向治疗等抗肿瘤治疗措施均可进一步加重肝功能损伤和恶化营养状态，医学营养干预是肝癌治疗的重要组成部分。肝癌患者的医学营养治疗的规范化诊疗步骤包括：“筛查、评定、干预”，通过营养风险筛查(如营养风险筛查)确定需要接受营养治疗的患者；通过患者主观整体评估(PG-SGA)等方法诊断营养不良，通过实验室检查和Child-Pugh分级评定肝脏功能等；根据肝癌患者的代谢能力和机体需求确定能量与蛋白质供给目标；有营养风险或营养不良的肝癌患者首选口服营养补充，对肠内营养不能满足60%能量供给或不能接受肠内营养者，适时给予补充性肠外营养，以期达到维持营养状态，提高抗肿瘤治疗依从性，改善临床预后的目的；肝癌患者合并的肝功能异常可导致多种微量元素和维生素的缺乏，适时适量补充微营养素对肝癌患者提升营养状态和维护肝功能有积极意义。关键词：肝癌；营养风险；营养不良；肝功能损害；口服营养补充；补充性肠外营养流行病学调查显示年我国原发性肝癌发病人数为37万，居全部肿瘤人群的第位，男性第3位和女性第7位，居恶性肿瘤死亡原因第2位[1]。肝功能损害程度和肿瘤影响导致肝癌患者的营养不良发生率较高，加上肿瘤治疗如手术、物理消融、化疗和放疗、靶向治疗等均可不同程度加重肝功能损伤，影响营养状态，因此医学营养治疗成为肝癌治疗的重要组成部分。以“筛查、评定、干预”为规范化临床路径的营养诊疗步骤，同样适合肝癌患者，以下结合其营养代谢特点，分别阐述之。1肝癌患者的营养代谢肝脏是人体物质代谢的重要器官，参与广泛而复杂的生化过程，是大多数营养素代谢的靶器官。我国的慢性肝病以乙型病毒性肝炎(简称乙肝)后肝硬化为主，而原发性肝细胞癌患者80%以上合并乙肝肝硬化，应该说影响此类患者首次住院时营养状态主要是肝损害程度，肿瘤因素往往是在反复抗肿瘤治疗后及晚期患者营养不良的成因。蛋白质能量不足型营养不良是肝癌患者的主要形式，其主要原因如下。①食物摄入减少：早饱、味觉障碍、腹胀、腹泻等症状可致食物摄入量较正常明显减少。②营养物质吸收减少：门脉高压导致胃肠道黏膜淤血水肿，胃肠道自主神经调节功能下降和蠕动减弱，吸收能力降低。③营养物质丢失过多：腹水、消化道出血、感染等均可导致大量蛋白质丢失。④肝功能障碍使肝内蛋白质合成能力下降：机体对支链氨基酸的利用增加，导致尿素生成减少、脂肪酸氧化及酮体生成增多。⑤生长激素(growthhrmone,GH)/胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1)轴的变化：肝硬化进程中血中GH水平升高，IGF-1降低，IGF-1对GH反应下降，影响营养代谢。⑥营养代谢异常：肝功能损害易出现胰岛素抵抗及葡萄糖耐量异常，糖的储存和氧化降低；脂肪酸和酮体的产生和利用障碍；蛋白质分解代谢增加，氮量在体内消耗明显。⑦维生素及微量元素的代谢障碍：摄入不足、吸收减少可使体内缺少锌、硒及维生素，多种维生素和微量元素的缺乏又可加重肝损害[2,3]。出现肝衰竭的患者营养代谢紊乱更为严重，继发感染以及炎性因子的释放可导致基础代谢率的改变。研究发现急性肝衰竭的能量消耗可增加约18%，肝肠循环的受损，肠道菌群的失调更进一步地影响营养物质合成及吸收不良，加重营养失衡[4]。慢性肝病特别是合并严重肝硬化的肝癌患者，较长时间的肝功能异常导致肌肉和脂肪消耗，其合并的水、钠潴留和腹水严重干扰其人体测量指标结果；蛋白质代谢以分解为主，合成代谢受影响，并且随肝脏功能的失代偿而逐渐加重，因此白蛋白也不能准确反映营养状态。相对而言，上臂肌围和握力等测量指标不受腹水和下肢水肿的影响，可用于肝癌患者。崔红元等[4]发现，与无肝损害的胆囊疾病患者比较，外科肝癌患者的人体测量指标如上臂围、握力，以及外周血中白蛋白和前白蛋白水平均明显降低(P0.05)；在生物电阻抗人体组分分析(bioelectricalimpedanceanalysis,BIA)中，肝癌患者细胞外水含量明显增多，脂肪组织、肌肉组织量和体细胞群显著减低(P0.05)；按患者主观整体评估(patient-ENneratedsubjectivenutritionassessment,PG-SGA)分级分组比较BIA各项数值，可见营养不良与细胞外液增加、体细胞数、脂肪和肌肉量减少呈正相关。肌酐身高指数(creatinimeheightindex,CHI,24小时尿肌酐与身高之比)可反映蛋白质的摄入量能否满足机体的需要以及体内蛋白合成和分解代谢状态，且不受水、钠潴留的影响，若肾功能正常且无特殊感染等并发症，是作为评估合并肝硬化的肝癌患者营养不良的实验室指标。CHI计算方式为：患者24h尿肌酐量(ms)/同等身高健康人24h尿肌酐量(mg)x%。CHI在90%~%为营养状况正常，80%~90%为轻度营养不良，60%~80%为中度营养不良，低于60%为重度营养不良。研究显示，CHI法肝癌手术患者营养不良评定方面与PG-SGA一致性检验吻合程度较强(Kappa=0.,P=0.)，上臂围法和握力法与PG-SGA法吻合程度一般(Kappa=0.,P=0.;Kappa=0.,P=0.)[5]。2肝癌患者的营养筛查和评定综合性营养筛查或评定工具如主观全面评估（subjectiveglobalassessment,SGA）微型营养评估(mini-nutritionalassessment,MNA)、营养不良通用筛查工具(malnuteitionuniversalscreeningtools,MUST)及营养风险筛查(nutritionalriskscreening,NRS)等在肝癌患者得到的结果差别较大，缺乏公认的标准[6]。NRS是欧洲和中国多个指南推荐的可用于肿瘤住院患者的营养筛查方法[7-9]，其中营养风险是指因营养有关因素对患者临床结局(包括感染有关并发症、住院日等)发生不利影响的风险，而非指发生营养不良的风险；评分≥3分时为有营养风险；目前营养风险筛查被认为是营养治疗的第一步，即有营养风险的患者(或已经有营养不足)的患者，应结合临床，制订营养支持方案，部分患者有疑问时，加营养评定；多数学者认为NRS也适用于肝癌患者。中华医学会肠外肠内营养学分会组织的全国多中心调查发现肝癌患者入院时营养风险(NRS作为营养风险筛查工具)发生率43.7%，出院时为48.7%，明显高于普通住院患者[10]。PG-SGA则是根据SGA修改而成的量表，是美国和中国抗癌协会推荐的应用于肿瘤患者营养评定的首选方法，也适用于肝癌患者[11]。崔红元等[4]针对外科肝癌患者的调查显示中度以上营养不良发生率为37.5%(PG-SGA作为营养风险筛查工具)。年由欧洲临床营养和代谢学会(EuropeanSocietyforClinicalNutritionandMetabolism,ESPEN)发起的“全球营养领导人发起的营养不良(globalleadershipinitiativeonmalnutrition,GLIM)”诊断标准在营养筛查(可以使用NRS)的基础上，从表现型和病因型指标两方面来量化诊断，许静涌等[12]应用此标准发现国内老年肿瘤住院患者营养不良发生率为51.8%，肝癌患者为55.9%。可见营养风险或营养不良在肝癌患者中较为常见，且是肝癌出现不良临床结局的独立危险因素，不仅降低肝癌患者对手术以及放化疗等的耐受性和治疗效果，而且增加并发症，延长患者的住院时间[4,5]。肝功能是影响肝癌患者营养状态的主要因素，也是影响营养干预效果的关键因素，营养评定中应重视对其进行评价。临床上常用的肝功能评价主要方法除了肝脏酶学和凝血等实验室指标外，还有Child-Pugh改良分级法、吲哚菁绿清除试验等。研究证实术前患者经PG-SGA评价的营养状态与Child-Pugh肝功能分级和吲哚菁绿15min滞留率(retentionrateofindocyaninegreenat15minutes,ICGR15)评价均存在正相关关系，并有高度相关性(spearman相关系数分析rs=0.,P=0.)[4]。3肝癌患者的能量与蛋白质需求肝癌患者的能量需求可以通过间接测热法获得，但应根据肝功能状态，合理调整营养供给。崔红元等[5]研究发现肝癌患者的静息能量消耗实际测定值(mREE)明显高于胆囊疾病的对照组[(.36±.35)kcal/dvs(.24±.26)kcal/d,P=0.];实测值占预测值的百分比肝癌患者也明显增高[(.73±17.88)%vs(.71±15.75)%,P=0.)；肝癌患者代谢率35.7%，显著高于胆囊组的25.0%(P=0.)；肝癌患者静息能量消耗实际测定值和呼吸商均随着营养状态恶化而明显升高(P0.05)。可见肝癌患者能量消耗较高，也是影响其营养状态的因素之一。对于无条件进行此试验者，也可按国内外多个学会推荐的能量供给范围25~30kcal/(kg·d)作为一般肝癌患者的目标量[7-9]。合并肝硬化的肝癌患者对碳水化合物的利用能力有限，仅为正常人的35%；15%~30%的患者可发生肝源性糖尿病，葡萄糖供给量宜小于~g/d，以免过多葡萄糖转化为脂肪沉积于肝脏。肝硬化时，由于脂肪代谢严重紊乱，正常甘油三脂合成和分泌的平衡被破坏，血浆游离脂肪酸及甘油三脂增高，此时脂肪的供给量应控制在1g/(kg·d)左右(肠外营养时占非蛋白能量的30%~50%)。中链甘油三酯可直接进入肝脏线粒体代谢，不需要肉毒碱转运，半衰期约为大豆油长链甘油三酯的1/2；橄榄油中富含单不饱和脂肪酸(ω-9)和α-生育酚，有益于减少脂质过氧化，保护线粒体和细胞膜；鱼油中的ω-3多不饱和脂肪酸，具有减轻炎性反应和免疫抑制的作用；根据肝功能状态，采用优化脂肪酸配方，可较好地保护肝功能和改善临床结局。奚桓等[13]发现在肝癌肝切除术后患者应用橄榄油脂肪乳肠外营养，与大豆油长链脂肪乳比较，减少脂质过氧化产物血中丙二醛的浓度(P=0.)，可能减少手术并发症。MikagiK等[14]一项随机对照研究发现，肝肿瘤接受肝手术患者，应用鱼油组比对照组在减少感染并发症及维护肝功能、减少肝衰竭等方面有明显优势；ZhuX等[15]研究发现，因肝癌接受肝移植手术的患者，应用鱼油脂肪乳剂可以改善肝功能，降低ICU住院时间及总住院时间，并能降低感染并发症发生率。肝功能障碍时，蛋白质摄取和合成均不足，因此氨基酸或蛋白质供给对无营养不良的代偿性肝硬化患者为(1.2g/(kg·d))，有严重营养不良的失代偿性肝硬化则为(1.5g/(kg·d))；轻度肝性脑病患者(Ⅰ和Ⅱ度）可使用标准氨基酸制剂，重度肝性脑病患者（Ⅲ和Ⅳ度）应使用含较多支链氨基酸（branched-chainacid,BCAA）和较低芳香族氨基酸、甲硫氨酸、色氨酸的制剂。BCAA主要在肌组织中代谢，适当予以补充可减少肌蛋白和肝等内脏蛋白的分解，促进蛋白合成。研究发现肝硬化患者长期进食富含BCAA的食物比普通食物更能提高血清白蛋白水平，减少并发症发生率，提高营养状态[16]。OkabayashiT等[17]在因肝癌手术的患者中，术前补充富含BCAA的营养底物，在住院时间及并发症发生率方面较对照组有统计学优势。Poon等[18]对肝癌患者进行介入栓塞治疗时，应用BCAA营养补充，病死率及生存率等临床结局指标优于对照组。宋京海等[19]在肝癌肝切除术患者的肠外营养添加BCAA，减少了并发症发生率，特别是感染并发症率，术后体重及吲哚菁绿的清除率也优于对照组。4肝癌患者的口服营养补充肠内营养(enteralnutrition,EN)符合生理，促进胆肠循环，减少胆汁淤积；增加门静脉系统血流，有利于肝功能的恢复；维持肠黏膜细胞结构和功能的完整，防止肠道细菌和毒素易位，减少肠源性感染对肝脏的损害。研究发现接受肝手术患者给予早期肠内营养，可明显降低并发症发生率，改善患者氮平衡，改善临床结局指标[19]。肠内营养应用方法包括口服营养补充(oralnutritionalsupplements,ONS)和管饲。多数肝癌患者的胃肠道功能基本正常，加上有食管胃底静脉曲张导致消化道出血的风险，管饲EN较少应用。ONS符合生理，是存在营养风险或营养不足，常规饮食不能满足机体需求(少于目标量的60%)的肝癌患者首选的营养干预方式。多数情况下，ONS建议使用全营养制剂，包括EN制剂或特殊医学用途配方食品(foodsforspecialmedicalpurpose,FSMP)。ONS既可以在饮食中代替部分食物，也可作为加餐以增加摄入，而每日提供~kcal，餐间分次口服被认为是ONS标准的营养干预疗法[8]。Philipson等[20]在包括近万例的对照研究中发现，ONS组降低了平均住院时间2.3d(95%CI-2.4~-2.2d)或21.0%，减少医疗费用美元(95%CI-~美元）或21.6%。对于严重营养不良的肝癌术前患者，ONS可作为预康复措施中营养干预主要方法，但时间应维持2~4周，适度配合运动。ONS替代传统机械灌肠作为术前肠道准备已有大量证据，一项包括12个RCT的系统评价证实，完全口服EN制剂与传统的机械性术前肠道准备比较，肠道清洁率(P=0.06)和肛门恢复排气时间(P=0.12)相近，但升高术后淋巴细胞计数(P0.01)、前白蛋白和白蛋白量(P0.01)、降低术后并发症发生率(P0.01)[21]。肝癌术后24h可以进行ONS，虽然不需要有肠道恢复蠕动的直接证据，但需要控制好剂量，减少胃肠道不适症状[22]。单独ONS达到目标量较为困难，少于60%时持续3~5d可给予补充性肠外营养(supplementalparenteralnutrition,SPN)。对于接受放化疗或靶向治疗的肝癌患者，ONS是更为适宜的营养干预方法。ZHUMW等[23]发现，对于胃肠道恶性肿瘤术后患者，出院时即刻开始ONS(kcal/d)，坚持90d，与一般饮食指导比较，显著减少了体重丢失和维持了营养状态(P0.)。中国抗癌协会的营养指南推荐ONS作为恶性肿瘤患者放化疗首选的营养治疗手段[9]。5肝癌患者的肠外营养治疗目前肠外营养的通用适应证包括：①胃肠道功能严重障碍或不能使用；②合并中等或严重的营养不良患者，入院后72h内无法进行口服或肠内摄入，或摄取不能充分满足患者营养需要；,原先营养良好的患者，经过7h的EN后，仍无法满足其营养需要(60%)。前者多需全肠外营养(totalpareteralnutrition,TPN)，而后两者多为SPN。HeideggerZF等[24]的研究证实，对于EN不能满足营养需求60%以上的危重症患者给予SPN，与继续EN比较，能快速到达目标量，且显著降低28h院内感染率。分析原因认为EN的能量供给少于目标量的60%时，直接影响患者营养状态和器官功能，继而导致并发症增加，此种情况下，SPN突显其较快提高能量和蛋白质供给的优点，进而促进机体蛋白质合成代谢，维护组织细胞器官功能，促进炎性反应状态下自噬的修复。虽然多数文献支持EN优于PN，但如果对象合适、能量和蛋白质供给适度，时机适宜，PN也能达到EN同等疗效。法国一项多中心包括例ICU患者的多中心RCT研究结果显示在病死率和感染并发症等主要观察指标，SPN与EN比较差异无统计学意义(P0.05)[25]。对于肝癌患者，如果存在营养风险或营养不良，当EN不能满足其能量需求时，应及时给予SPN。值得注意的是，由于肝功能差和手术创伤影响，其代谢能力明显不足，肠外营养使用应遵循以下原则：酌情减少能量供给，双能源供能(葡萄糖和脂肪乳)、增加支链氨基酸比例、“全合一”应用模式、不少于12h~16h连续输注、密切监测代谢并发症等。一旦患者进食或EN能到达其60%以上营养需求时，应及时停止PN。目前国内关于围术期患者营养治疗共识推荐：需要营养支持治疗的患者，如果EN提供的能量和蛋白质低于机体目标需要量的60%时，可给予SPN；术前低营养风险(NRS≤3分或Nutric评分≤5分)，术后7h未能达到60%目标喂养量时；术前高营养风险(NRS≥5分或Nutric评分≥6分)，术后48~72h未达到目标量时[27]。6肝癌患者微营养素的补充肝癌患者合并的肝功能异常会导致多种微量元素和维生素的缺乏。胆汁淤积和胆汁酸分泌的减少导致脂肪吸收障碍，由此会影响到维生素A、D、K等一些脂溶性维生素的吸收。维生素和微量元素的代谢异常，会造成机体能量代谢途径中关键酶的数量和活性下降，既影响肝脏的生理功能，又进一步加重了营养不良。脂溶性维生素的缺乏在肝硬化患者中很常见，研究发现血清维生素A的水平与血清白蛋白和肝功能评分有直接关系，血清维生素A浓度可作为评估肝硬化治疗的一个指标[26]。合并肝硬化的肝癌患者建议补充维生素A、D、E、K、B、C，并增加锌、镁、硒、钙等的供给，其他如脂类、生长激素、IGF、相关电解质等的补充，均有助于维持肝功能。以乳果糖为代表的益生元和益生菌的应用对维护肝脏功能和预防肝性脑病有积极意义[27]。7结语肝癌患者的营养风险及营养不良发生率较高，主要影响因素是慢性肝功能损害、肿瘤本身及抗肿瘤治疗。医学营养干预是肝癌治疗的重要组成部分，通过营养风险筛查确定营养治疗适应证；合理评价肝功能确定能量和蛋白质目标；有营养风险或营养不良肝癌患者首选口服营养补充，对肠内营养不能满足60%能量供给或不能接受肠内营养者，适时给予补充性肠外营养，以期达到维持营养状态，提高抗肿瘤治疗依从性，改善临床预后的目的。预览时标签不可点