CSCO肝癌转移复发如何防治

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大咖谈肝癌转移复发的防治经验

作者丨CSCO报道组

来源丨医学界肿瘤频道

全球范围内，中国是肝癌发病重灾区，发病率占全球的55%，近十年肝癌切除病例明显提高，手术切除疗效也得到了显著提高，目前5年总生存率已达50-65%，射频消融术后5年总生存率达40-50%，而肝移植后5年总生存率达65-80%。但术后5年复发率却达70%，目前肝癌的转移复发成为了治疗难点。

今年的CSCO大会中，来自医院的周俭教授分享了肝癌转移复发的防治经验。

一

防治根本——围手术期的精准外科切除

肝癌的精准外科切除需要规范的选择病例，精准化手术操作，术后个体化管理三方面相结合，以最大限度提高手术安全性及减少复发。肝癌临床分期及治疗路线图如下：

直径≤5cm的肝癌治疗选择：

如果患者能够耐受肝切除术，以及肝癌位置表浅或位于肝脏边缘，应首选手术切除。局部消融可作为手术切除之外的另一种选择。

对于2-3个病灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创根治性消融。

肝癌合并门静脉癌栓：

手术切除优于经动脉化疗栓塞（TACE）。手术切除强调阻断健侧门静脉血流，合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施。

近年来，虚拟肝脏能够指导手术方案制定以提高手术安全性；3D生物打印同样能够指导手术方案的制定；ICG荧光影像融合技术准确定位术中肿瘤边界。我国外科手术水平得到了跳跃式发展。

二

防治关键——转移复发的早期诊断

荟萃23项研究发现，定期检测组的早期肝癌诊断率远远高于非检测组（分别为70.9%和29.9%），可见定期检测提高了早期肝癌诊断率，早诊早治成为提高疗效的关键。

医院近50年来，50%以上长期生存者来自小肝癌切除，获得10年以上生存率的患者中，59.7%的患者是小肝癌切除术后，小肝癌切除术后5年总生存期约80%。早期诊断肝癌路线图：

目前有多种手段进行肝癌的诊断，随着影像医学的进步，已经可以发现小至0.5cm的肿瘤。除影像学外还有2种新的诊断方式：

基于7个血浆miRNA研究，建立肝癌诊断模型，准确率优于甲胎蛋白（88%vs60-70%），肝癌早期诊断miRNAs试剂盒已经获得CFDA批准作为常规的肝癌诊断方法，miRNAs试剂盒联合甲胎蛋白诊断率可达90%以上。

循环肿瘤细胞（CTC）分子分型平台，结合阴性富集+qRT-PCR，样本库验证EpCAM联合AFP诊断早期肝癌，敏感性可达70.8%，特异性达96.7%。CTC不仅可以诊断早期肝癌，还可以预测转移复发情况指导手术方案及后续治疗，动态评估手术疗效。术前CTC≥2，复发转移率70-80%，需扩大手术切除范围。术后CTC数目预测肝外转移风险，Cut-offValueCTC=3，ROC-AUC:0.（敏感度为64.3%，特异性为94.8%），术后CTC≥3EHM风险显著高于CTC＜3。

三

防治策略——转移复发的综合处治

综合处治不同于综合治疗，也不完全等同于多学科模式。综合治疗只是医者给予患者多种治疗，多种疗法的综合与序贯治疗；多学科模式是综合不同学科角度，给予患者最适合的诊治。而综合处治包括了医者与病人两方面的积极性，是指医者给予患者综合治疗联合患者强身预防的综合措施。

1.术后TACE只对有残癌风险者有效，残癌风险是指单个肿瘤＞5cm、多个结节或肿瘤侵犯血管。TACE3年生存率59.2%

2.干扰素α可减少复发延长生存。miR-26低表达与肝癌预后不良有关，但对干扰素治疗反应较好。

3.免疫检查点抑制剂（CTAL-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等）的疗效值得期待，目前已有纳武单抗（Nivolumab）被批准用于肝癌。免疫治疗也有其先决条件，有效的癌症免疫治疗需要好的全身免疫状态，尤其适用于肿瘤负荷小如早期肿瘤的患者，减少肿瘤负荷联合增强肿瘤免疫原性的综合处治是提高免疫抑制剂疗效的关键。

4.迄今为止，索拉非尼仍然是唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。两项大型国际多中心III期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益。

因肿瘤的异质性，需强调综合处治，癌症不是一种疾病，而是多种疾病不同患者各异，且随着环境的变迁，继续演变成复杂的相互影响的不同癌细胞，甚至不同癌细胞药敏各异，肿瘤内邻近的不同细胞对抗癌药反应各异，这种遗传多样性是普遍稳定存在的。

肝癌是高度异质性肿瘤，存在个体异质性，空间异质性和时间异质性，肝癌异质性与治疗效果紧密相关，肝癌的瘤内异质性，多个部位肝癌测序发现，＞50%的非共有突变，克服肿瘤异质性策略是靶向深度测序（X）以及肿瘤“液体活检”。

??????41%患者有潜在用药靶点，高于5%高频突变基因仅约20个，靶向深度测序更适合临床转化。开发肝癌个体化诊疗基因检测，应用基因测序目标序列捕获技术来筛选肝癌特异性靶向基因突变。

例如患者，年1月ALPPS切除20cm巨大肿瘤；病理：肝细胞癌；行外显子组测序，提示PTEN及β-catenin通路突变；予依维莫司+西乐葆治疗，存活至今。

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肝癌PDX模型可以精准药物筛选，有效预测患者药物疗效，进行个体化治疗、降低副作用。

例如朱某，男，55岁，反复高热半月余，就诊发现肝右叶占位，根治性切除手术后，病理为胆管细胞癌，建立PDX，对“GEMOX方案化疗、XELOX方案化疗、FOLFOX方案化疗、阿帕替尼及索拉菲尼靶向治疗”五种治疗方法检测，获得PDX药敏结果发现该患者可使用阿帕替尼或索拉菲尼，有效（TGI≥60%），且无显著毒副作用。

5.靶向治疗的同时要注意基础疾病的治疗，合并有乙肝病毒感染且复制活跃的肝癌患者，口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗非常重要。HBV-DNA大于IU/mL可使用阿德福韦抗乙肝治疗；HBV-DNA小于IU/mL可使用替比夫定抗乙肝治疗。

6.中医中药治疗能够改善症状,提高机体的抵抗力,减轻放化疗不良反应,提高生活质量。目前已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒、康莱特、华蟾素、榄香烯、肝复乐等用于治疗肝癌。

7.全身性干预——适度运动。锻炼虽然难以逆转现有的癌症，但可以促进免疫系统对癌症发起攻击，防止新肿瘤增大，并减缓现有肿瘤的增长速度。过去只重视治疗过程和临终关怀，应加强癌症治疗后的