原发性肝癌诊疗规范年版首

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《原发性肝癌诊疗规范（年版）》对于肝癌诊疗的新推荐有哪些？

年3月6日，《原发性肝癌诊疗规范（年版）》（以下简称《规范》）首次巡讲会在沪举行。医院院长樊嘉院士、副院长周俭教授、肝脏外科孙惠川教授、放射科曾蒙苏教授出席并对《规范》从外科、影像学及免疫治疗三个方面进行了解读。本次巡讲会由孙惠川教授主持，孙教授表示，医院秉承国家卫生健康委员会（以下简称卫健委）对于《规范》的推广意见，将举行为期一年的巡讲会。受新冠肺炎疫情影响，未来两个月都将采用线上的形式解读《规范》，在此期间还会开展调研活动，旨在收集观众和听众对于巡讲的内容和形式的意见，以便在后续的巡讲中改进。作为《规范》编写专家委员会的主任委员，樊嘉院士在致辞中讲道：“首次巡讲将带领大家全面认识《规范》，进一步了解《规范》对于肝癌诊疗的新推荐，以及如何进行肝癌的防治、康复和调查研究。在全国范围内推广《规范》，对于进一步提高我国原发性肝癌诊疗的规范化水平具有非常重要的价值和意义”。周俭教授：肝癌外科治疗重点强调早诊早治外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段。《规范》编写专家委员会外科学组组长周俭教授深入解读了肝癌外科治疗更新的要点。周俭教授首先回顾了肝癌外科治疗的历史。自年Langenbuch成功实施第一例肝脏切除手术开始，肝脏外科已经走过了一百多年的历程。在中国，肝癌的外科治疗经历了三个阶段：

20世纪50年代初期，分清了肝脏内部的管道系统，包括门脉系统、动脉系统和肝静脉系统；

20世纪70年代，以吴孟超院士为首的研究者发现甲胎蛋白（AFP）与肝癌相关，提高了肝癌的早诊率，小肝癌的手术治疗取得了辉煌的成就；

20世纪90年代开始，外科技术逐渐成熟，特别是进入21世纪后，微创外科技术的发展丰富了肝脏外科的内涵，肝癌手术适应证的把握和安全性得到了进一步的保障。

图1：我国肝癌外科治疗发展历程提高肝癌疗效的关键是早诊早治。周教授介绍，医院肝癌研究所～年的随访数据显示，在例生存时间超过10年的肝癌手术患者中，59.7%为小肝癌患者。随着人民生活水平的提高和健康意识的增强，国内早期肝癌的发现率越来越高。而肝癌早期诊断水平的提高得益于影像学诊断和肝癌标志物检测技术的进步，例如医院开发的肝癌早期诊断miRNAs诊断试剂盒，灵敏度达到76%，特异度达到90%。在手术适应证方面，根据中国肝癌分期方案（CNLC），CNLCIa期、Ib期和IIa期肝癌以手术切除为主，部分IIb期和IIIa期患者也可以选择手术切除。部分门脉高压患者也可接受肝切除手术，精确地评价门脉高压程度，有助于筛选适合手术切除的患者。此外，腹腔镜肝癌切除、肝移植的适应证也有所扩大。图2:腹腔镜肝癌切除手术适应证在安全性方面，新版规范对于术前肝功能储备功能评价更加精细，评估指标包括肝实质功能和剩余肝脏体积。肝功能Child-PughA级、吲哚菁绿15分钟滞留率（ICG-R15）＜30%，剩余肝脏体积占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（无肝硬化病人）是实施手术切除的必要条件。需要注意的是，虽然肝癌手术治疗达到了很高的生存率，但是60%～70%的肝癌患者术后仍会复发。研究显示α-干扰素治疗、预防性介入治疗和抗HBV治疗可以延迟复发或者改善术后切除的复发率。靶向、免疫等系统治疗对于肝癌术后复发的影响还在研究中。曾蒙苏教授：提高小肝癌的检出率，改善患者预后早期诊断和早期切除是提高肝癌生存率的关键，因此提高对小肝癌的检出率至关重要。在本次巡讲中，《规范》编写专家委员会影像学组组长曾蒙苏教授结合临床病例，详细介绍了小肝癌的影像学诊断。曾教授首先介绍了肝癌的发展过程。曾教授指出，约90%的肝癌经历了从肝硬化结节到低级别的不典型增生结节，再到高级别的的不典型增生结节，最后发展为早期肝癌和进展期肝癌的连续变化过程。在肝癌的发展过程中，血供的变化是关键，而影像学诊断技术主要是基于血供变化来进行肝癌的诊断。图3:肝癌的发展过程曾教授指出，不同的影像诊断工具对于肿瘤的诊断价值不同，推荐采用磁共振成像（MRI）进行肝癌检查，因为研究表明MRI对于肝癌诊断的敏感性、特异性和准确性都明显高于CT。在肝癌高危人群随访中，也推荐进行MRI检查。与其他肿瘤不同的是，如果患者具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，结合慢性肝病病史，即可临床诊断为肝癌，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。有慢性肝病病史、MRI检查发现假包膜和脂肪成分，对于诊断小肝癌有很大帮助。

图4：肝癌诊断路线图

孙惠川教授：免疫联合治疗为晚期肝癌治疗带来重大突破年，随着免疫检查点抑制剂在国内上市，肿瘤治疗进入免疫时代。那么目前肝癌的免疫治疗进展如何？孙惠川教授对此进行了阐述。孙教授介绍，免疫治疗在肝癌治疗中的研究进展相对缓慢。KEYNOTE-研究和CheckMate-研究都没有达到主要研究终点，帕博利珠单抗单药二线治疗和纳武单抗单药一线治疗未能给晚期肝癌患者带来明显获益。虽然PD-1抑制剂单药在晚期肝癌治疗中的尝试没有成功，但是仍然给人们提供了积极的信号，研究者转而寻求免疫治疗与其他治疗的联合，如免疫联合化疗、免疫联合放疗等，其中免疫联合抗血管生成治疗取得了巨大进展。年11月23日，在欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO-Asia）上，IMbrave研究公布了主要研究数据。数据显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上都达到了具有统计学意义和临床意义的改善。这一免疫组合疗法是10年来首个临床研究证实优于现有索拉非尼标准疗法的全新疗法。IMbrave是一项全球性、多中心、开放性Ⅲ期临床研究，纳入了例既往未接受过系统性治疗的局部进展或转移性不可切除肝癌患者，按照2∶1的比例随机接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗，直至不再有临床获益或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为独立审查机构（IRF）根据RECISTv1.1评估的OS和PFS。次要研究终点包括IRF根据RECISTv1.1和mRECIST评估的客观缓解率（ORR）、至疾病进展的时间（TTP）和缓解持续时间（DOR）以及患者报告结局（PRO）、安全性和药代动力学。在中位随访8.6个月后，研究结果显示，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合治疗组与索拉非尼组的中位OS分别为未达到vs13.2个月（HR=0.58；95%CI：0.42~0.79；P=0.），中位PFS分别为6.8个月vs4.3个月（HR=0.59；95%CI：0.47~0.76；P0.）。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法降低了患者42%的死亡风险，以及41%的疾病进展或死亡风险。

图5：IMbrave全球研究数据

阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合治疗组的ORR达到27%，而索拉非尼组仅为12%。与索拉非尼组相比，免疫联合治疗组患者报告的生活质量出现恶化的中位时间延迟了7.6个月。在安全性方面，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗组和索拉非尼组的3～4级治疗相关不良事件发生率分别为36%vs46%。IMbrave全球研究纳入了例中国患者，在中国扩展入组阶段又纳入了57例患者，中位随访6.8个月后，在所有中国患者中，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合治疗组与索拉非尼组的中位OS分别为：未达到vs11.4个月，（HR=0.44；95%CI:0.25～0.76），中位PFS分别为:5.7个月vs3.2个月（HR=0.60；95%CI:0.40～0.90)。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法降低了患者56%的死亡风险，以及40%的疾病进展或死亡风险。图6：IMbrave研究中国亚组OS结果图7：IMbrave研究中国亚组PFS结果在生活质量方面，对比索拉非尼，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗使得患者报告生活质量出现恶化的中位时间延迟了6.2个月。在安全性方面，中国亚组人群阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗组和索拉非尼组的3～4级治疗相关不良事件发生率分别为44%vs38%。IMbrave研究达到了预期终点，在中国人群中的表现似乎比全球人群更好，尽管随访时间更短，中国亚组人群中的主要联合疗效终点具有临床意义且与全球人群的一致，且毒性可以管理。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗有望成为中国尚未接受过全身治疗的不可切除肝癌患者的一种改变临床实践的治疗方法。关于肝癌免疫治疗的未来趋势和展望，孙教授表示，现在免疫治疗已经进入3.0时代，即精准、联合和多样化时代。IMbrave研究的成功是晚期肝癌药物治疗的重大突破，为晚期肝癌的一线治疗提供了新的治疗方案，同时展现了抗血管生成药物与免疫疗法联用的广阔前景。期待未来免疫治疗能够在肝癌围手术期治疗和局部治疗中显示出积极的效果，从而全面改善肝癌治疗的现状。在巡讲会的最后，樊嘉院士进行了总结。樊院士表示，本次线上活动有00多人参与，相信这种宣讲形式可以达到预期效果。未来将继续凝聚多方力量，将《规范》的宣讲和解读举办得更好，促进我国的肝癌规范化诊疗水平的提升，让更多的肝癌患者从中获益。??点击下方“阅读原文”观看会议回顾预览时标签不可点