一文掌握最新原发性肝癌诊疗

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临床过程中，经常有这样的对白：“医生，我爸爸身体一直很好，从来都不生病的，最近就是感觉胃口不怎么好，医院的”。患者也在一旁自豪地附和：“就是，我身体一直很好，医院。”“你以前有乙肝吗？”一脸懵逼。“是从来没检查过，还是检查了不知道结果？”患者表情悻悻地。很多时候你引以为傲的盲目自信，恰恰是悲剧的开始！

肝脏的代偿功能非常强大，早期肝癌往往没有临床症状，出现临床症状基本预示着中晚期，甚至很晚期，医生也爱莫能助了。除了同情、惋惜，我们还有深深地无力感。帮助每一个人，特别是高危人群了解肝癌是肿瘤科医生义不容辞的重任，今天分享的是《原发性肝癌》的诊疗，希望能够帮助到身边的人。

初心

一文掌握最新原发性肝癌诊疗（初心）1发病率和死亡率

年1月，国家癌症中心发布了年的全国恶性肿瘤的发病、死亡情况。

数据显示：肝癌发病率位于第五位（男性第3，女性第7位），死亡位居第二（男性第2，女性第3位）。

在不同地区肝癌发病率略有不同，西部地区第2，中部地区第4，东部地区第5。

肝癌总的发病呈上升趋势。我国是肝癌大国，有全球一半的肝癌病例，但5年生存率仅为12.5%。

2发病因素

我国的肝癌患者中，95%有乙型病毒感染背景，10%有丙肝病毒感染背景，且多数患者初诊时即为中晚期。预防接种是肝癌最有效的预防措施。

垂直传播的HBV感染者，40岁左右就达到肝细胞肝癌高发期，对于这部分患者需密切监测乙肝DNA、甲胎蛋白AFP及肝脏彩超，必要时做肝脏增强CT，甚至肝穿刺活检。

慢性丙型肝炎（HCV）以及烟酒是西方国家和日本肝细胞肝癌发生的主要危险因素。戒酒是预防酒精性肝硬化发生最有效的手段。

避免食用霉变食品和改善饮水卫生，防止黄曲霉菌素感染。

发病因素▼

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3高危人群及筛查

肝癌的高危对象

男性35岁以上，女性45岁以上的人群：

1、感染乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）者；

2、有肝癌家族史者；

3、血吸虫、酒精性肝硬化等任何原因引起的肝硬化患者；

4、药物性肝损伤者。

肝癌筛查

1、男性35岁以上，女性45岁以上的肝癌高危人群应进行筛查；

2、筛查项目包括：乙肝两对半定量、乙型肝炎DNA、血清甲胎蛋白AFP和肝脏彩超，每3-6个月筛查一次。

4肝癌的分期（中国）5肝癌的诊断

临床诊断：肝炎病史（乙肝两对半、乙肝病毒DNA）+肿瘤标志物（AFP）+影像学造影检查（超声、CT、MRI）

病理诊断：肝内占位穿刺病理活检±肝炎病史±AFP±影像学检查

6肝癌的治疗01

外科治疗

一、外科治疗的原则：

二、围手术期免疫治疗

肝癌术后目前尚无有效的新辅助或辅助治疗。一项评估O药（A组）或O药联合ipilimumab（B组）作为可切除HCC患者术前治疗的随机、II期探索性研究。该研究共纳入17例患者（A组8例，B组9例），14例患者可评价。其中A组患者给予O药mg，每2周一次，共6周；B组患者同时接受ipilimumab1mg/kg治疗，每6周一次。在最后一个治疗周期后4周内进行手术切除。患者在切除术后继续接受辅助免疫治疗达2年。研究发现，可切除HCC围手术期进行免疫治疗，pCR率为29%，其中4/14例患者观察到病理学完全缓解，其中A组和B组各2例。安全性良好，未出现手术切除延迟。

02

局部治疗

一、肝动脉栓塞化疗术（TACE）

二、微波消融术

三、靶向联合局部治疗

三期的STAH研究，索拉菲尼联合TACE治疗进展期肝癌，与索拉菲尼单药相比，联合组能延长疾病进展，但OS没有明显延长，为阴性结果。

中肿牵头的一项随机对照研究，在有门脉侵犯的进展期肝细胞癌中，索拉菲尼联合肝动脉化疗FOLFOX灌注能显著提高ORR、PFS和OS，并且使得实验组中的12.8%患者降期行手术治疗，延长生存。

03

内科治疗

一、全身化疗

晚期肝癌对全身化疗不敏感，有效率极低，以奥沙利铂为主的FOLFOX4方案（EACH研究）获得了批准肝癌一线治疗，中位生存期6.47月，优于多柔比星4.9月。

二、分子靶向治疗

一线治疗：

索拉菲尼（Sora）

年美国临床肿瘤协会ASCO年会报告索拉菲尼治疗晚期肝细胞癌的III期临床研究（SHARP研究）显示：使用索拉菲尼(mgBid口服)的患者中位总生存时间10.7个月，对照组为7.9个月；肿瘤中位进展时间为5.5个月，对照组为2.8个月。不良反应为腹泻（11%），手足皮肤反应（8%），疲乏（10%），出血（6%）。基于此，索拉菲尼被批准为肝癌一线治疗，并且至今地位稳固。

乐伐替尼（lenvatinib）

在年CSCO年会上报道的REFLECT研究（例），乐伐替尼（12mgqd体重≥60kg，8mgqd口服体重＜60kg）头对头比较索拉菲尼一线治疗晚期肝癌，总生存期达到13.6个月，索拉菲尼组12.3个月，中位PFS延长（7.4月vs3.8月），ORR提升近三倍（24.1%%vs9.2%）。中国亚组（例）数据显示，仑伐替尼与索拉菲尼相比，OS延长4.8月（15.0月vs10.2月）。年8月17日，FDA批准仑伐替尼（Lenvatinib）用于无法切除的HCC一线治疗。9月初，我国国家药品监督管理局也批准了仑伐替尼在中国上市，用于相同的适应症。由此仑伐替尼成为继索拉非尼后，又一个一线治疗无法切除HCC的优选药物。最常见的不良反应是高血压（42%），腹泻（39%），食欲下降（34%），体重减轻（31%）。

多纳非尼（Donafenib）——国产

年1月1日，国产靶向药多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌III期临床研究（ZGDH3研究，例）获得成功，达到了预设的主要研究终点和安全性结果，对比索拉菲尼延长了总生存期，且具有更好的安全性和耐受性。这是目前国内首个大样本例全部是我国肝癌患者的一线标准治疗药物的临床试验。目前结果尚未公布。

二线治疗：

瑞戈非尼（Regorafenib）

根据III期临床研究RESORCE研究结果（例），与安慰剂相比，瑞戈非尼（mgqd用3周停1周）中位OS10.6月vs7.8月，中位PFS3.1月vs1.5月，降低了37%的死亡率。瑞戈非尼成为国内首个肝癌的二线标准治疗药物，用于索拉菲尼耐药的晚期肝癌。

卡博替尼（Cabozantinib）

年1月14日，FDA批准卡博替尼（XL）二线治疗晚期肝癌。基于CELESTIALIII期试验（例），卡博替尼组（60mgqd口服）中位生存期10.2月，安慰剂组8.0月，中位PFS延长（5.2月vs1.9月），患者死亡风险下降24%。亚组分析显示，卡博替尼降低HBV相关肝癌患者31%的死亡率和69%的疾病进展风险。

雷莫芦单抗（Ramucirumab）

雷莫芦单抗最成功的临床试验是REACH-2试验(例)。雷莫芦单抗（8mg/kg，IV，每2周一次）对比安慰剂二线治疗AFP≥ng/ml的肝癌患者，结果显示，对比安慰剂，DCR提升（59.9%vs38.9%），中位OS延长（8.5月vs7.3月），中位PFS延长（2.8月vs1.6月）。REACH-2试验首先发现肝癌的生物标志物AFP≥ng/ml取得阳性结果。

阿帕替尼（Apatinib）

阿帕替尼在肝癌中尚未获批，阿帕替尼对比安慰剂治疗经治肝细胞癌患者的III期研究(NCT，＞例)正在进行，期待结果公布，I期和II期研究显示mgqd和mgqd均是推荐剂量。

三、免疫治疗：目前获批的免疫治疗还是二线治疗。

O药一线

III期Checkmate研究，一线治疗晚期肝癌，与索拉菲尼相比，O药延长了OS2.7月（16.4月vs14.7月），中位PFS3.7月vs3.8月，均无统计学差异，ORR15%vs7%，O药安全性更高。

O药二线

CheckMate-研究显示，O药用于晚期肝癌二线治疗，有效率20%，疾病控制率64%，OS为15.6月，较瑞戈非尼10.6月有显著的提高。被批准为肝癌的二线治疗。

K药二线

年ASCO年会上，KEYNOTE-III期研究结果显示，与安慰剂相比，K药二线治疗进展期肝癌患者，OS延长3月（13.9月vs10.6月），PFS有所改善（3月vs2.8月），ORR提高（18.3%vs4.4%），但是OS和PFS差异均未达到既定的显著性水平，研究失败。

四、联合治疗

一线治疗：

T+A疗法

年11月23日ESMO-Asia会议上公布III期研究IMbrave结果，将阿特朱单抗（Atezolizumab，mg）+贝伐珠单抗（Bevacizumab,15mg/kg）作为肝癌免疫治疗的联合用药方案，对既往未接受系统治疗的不可切除的肝癌患者，与索拉菲尼相比，T+A联合治疗组OS尚未到达，索拉菲尼组中位OS13.2月，两组PFS6.8月vs4.3月，缓解率为27%vs12%，可使疾病恶化或死亡风险降低41%，在安全性方面与标准治疗一致。成为全球首个获得成功的肝癌免疫疗法的III期研究。

APPLE年会上GO研究（Ib期）显示，T+A方案治疗不可切除或晚期肝癌患者，有效率65%，疾病控制率96%，ORR为36%，中位OS17.1月，PFS7.3月，最常见的反应蛋白尿（37%），食欲减退（35%），疲劳（28%）。

K药（pembrolizumab）+K（乐伐替尼）

KEYNOTE-/Study研究（Ib期）研究结果显示：乐伐替尼联合K药（mg，每3周一次）中位无进展生存期PFS9.7月，OS20.4月，6个月生存率83.3%，12个月生存率59.8%，ORR为50%，DCR为93.3%。最常见的不良反应为食欲减退（63%）和高血压（60%）。美国FDA已经授予K药联合乐伐替尼组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。其III期临床研究LEAP-正在入组中，我们翘首以待。

国产PD1联合FOLFOX4或GEMOX化疗

ASCO大会报道了一项2期研究，给予卡瑞利珠单抗（SHR-，3mg/kg）+FOLFOX4方案或GEMOX方案一线治疗34例晚期肝细胞癌患者。结果显示：中位PFS为5.5个月，ORR为26.5%，DCR高达79.4%，中位应答时间（TTR）为2.0个月。

PD-L1单抗Avelumab联合阿西替尼

VEGFLiver（NCT）是一项1b期临床研究，22例晚期/转移性肝癌患者，接受Avelumab（10mg/kg每2周一次）联合阿西替尼（5mgBid），根据RECIST和mRECIST标准，分别有15例和16例患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6%和31.8%，目前尚未获得OS数据，无患者因irAE中止治疗。

二线治疗：

O药+Y药

CheckMate首次证实了PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）联合CTLA-4抗体伊匹单抗（Ipilimumab）能为既往接受过索拉菲尼治疗的晚期肝癌患者带来获益，客观缓解率ORR31-32%，中位缓解时间17.5月，最长中位总生存22.8月，30个月总生存率高达44%。与PD-L1表达水平无关。O+Y方案已经获得美国FDA突破性疗法认定。

Durvaluamb（I药）联合雷莫芦单抗

ASCO大会报道了一项雷莫芦单抗联合I药后线治疗的1a/b期研究，在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。未出现非预期的毒性，副反应可控。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者18人。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究已经获批，我们拭目以待。

内科治疗总结：

1、肝细胞癌一线治疗，单药首选靶向治疗（乐伐替尼、索拉菲尼）；

2、一线联合治疗方案成为未来趋势，靶向+免疫可能为目前最优；

3、肝癌的二线治疗，靶向、免疫均可选择，双免有效率最高；

4、传统治疗：一线靶向+二线靶向/免疫，新的治疗可能包括：一线联合+二线靶向；一线联合+二线双免；一线靶向+二线双免，一线联合+二线免疫……

哪种布局获益最大，期待更多的临床研究证实。

编辑：千上

图片来源：网络

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