菁英论坛微血管侵犯在肝癌综合诊断与治疗中

王琳教授张小晶王琳

通信作者：王琳

本文来源?《中华消化外科杂志》年4月第18卷第4期-页作者单位

医院肝胆外科，西安

摘要

微血管侵犯(MVI)是肝癌具有侵袭性的特征之一，是肝癌肝内及远处转移的独立危险因素。肝癌患者中MVI的发生具有普遍性，且在肝癌不同分期中均可发生，这是多种因素共同作用的结果。这些危险因素包括肿瘤直径、肿瘤形态、肿瘤病理学分级及乙型肝炎病毒活跃与复制等。术前评估存在MVI高危因素患者，应根据患者条件，合理制订手术方案。非解剖性肝切除术尽量扩大切除范围(手术切缘距肿瘤距离1cm)，解剖性肝切除术沿着Glisson系统行完整Laennec囊切除。病理学检查是诊断MVI的金标准，标准化诊断可提高MVI的检出率。MVI主要与肝癌术后早期(1年以内)复发相关，肝癌切除术后MVI阳性患者，选择性联合经导管肝动脉化疗栓塞术、放疗、分子靶向药物等治疗可减少肿瘤的复发，延长肝癌患者无瘤生存时间。因此，MVI对肝癌的综合诊断与治疗具有重要的临床意义。

关键词

肝肿瘤；肝癌；微血管侵犯；手术切除；肝动脉灌注化疗；放疗；分子靶向药物；复发

肝癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，其病死率位居第3位，在中国男性人群中位居第2位，女性人群中位居第3位；全世界范围内每年新增病例约例，死亡病例约例，约占所有肿瘤的8.2%[1-4]。随着医学技术的发展，肝癌的治疗效果取得很大进步，以手术切除及肝移植为主的外科手术依然是最有效的治疗方式[5-6]。肝癌术后复发率高，手术切除后5年复发率约为70%，肝移植术后5年复发率约为35%[7]。由此可见，术后肿瘤复发是影响患者术后长期生存的主要因素[8]。影响患者肿瘤复发的危险因素较多，包括病灶残留、血管侵犯、HBV复制、肝硬化程度、手术方式等。上述指标尚不能准确预测肝癌术后的复发转移。有多项研究结果证实微血管侵犯(microvascularinvasion，MVI)是影响肝癌患者肝切除术后肿瘤复发转移的独立危险因素[9-12]。这对患者肝癌肝切除术后治疗方案的选择具有重要临床意义。

1MVI的发生具有普遍性

病理学检查是MVI诊断的金标准。MVI指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔见到癌细胞巢团，多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支(包含肿瘤包膜内血管)，其次为肝静脉分支，肝动脉、胆管以及淋巴管等脉管小分支较少见[13]。多项研究结果表明：MVI在肝癌中发生率为7.8%～74.4%[14-16]。MVI检出率差异很大，以往研究中病理科医师采样不足和病理学报告不完善可能导致MVI发生率被低估[17-19]。MVI检出率与手术方式，手术过程，病理切片(基线选择、与肿瘤的距离、切片层数、细胞计数)及显微镜的使用有一定关系[16]。笔者单位病理科严格按照《原发性肝癌规范化病理诊断指南》采用“7点”基线取材方案取材，按照“大体标本描述重点”及“显微镜下描述重点”行标准诊断[13]。笔者团队对—年部分肝癌患者的临床病理资料分析结果显示：MVI发生率约为41.2%，且不同分期肝癌患者中均有发生[20]。由此可见，MVI在肝癌患者中普遍存在。合理取材及MVI标准化的诊断有助于提高MVI的检出率。

2MVI的相关危险因素

2.1肿瘤直径

肝癌肿瘤直径越大，MVI及肝内外转移的可能性越高，患者预后越差[21]。有研究结果表明：例肝癌(肿瘤直径≤2cm)患者行肝癌切除术后例检出MVI阳性，MVI发生率为33%[22]。Imai等[23]的研究结果表明：例小肝癌(肿瘤直径≤3cm)患者行肝癌切除术后27例检出MVI阳性，MVI发生率为18.1%。而Yamashita等[24]的研究结果表明：例小肝癌(肿瘤直径≤3cm)患者中例检出MVI阳性，MVI发生率为40.6%。另一项研究结果则表明：例肝癌(肿瘤直径≤5cm)患者行肝癌切除术后87例患者检出MVI阳性，MVI发生率为37.3%[25]。Margonis等[26]以例患者的多中心临床数据为基础，报道了肿瘤直径3.0cm、3.0～5.0cm、5.1～6.5cm和6.5cm肝癌的MVI发生率分别为25%、40%、55%和63%。由此可见，肿瘤直径与MVI发生率密切相关。肿瘤直径增大，其MVI发生率相对增高。但这一结论并不绝对，笔者单位随访患者中肝脏巨大肿瘤切除术后无瘤生存时间最长为26年，因此，肿瘤直径仅是患者发生MVI的相对危险因素，不能单一依此评估患者预后。

2.2肿瘤形态

日本肝癌研究小组把肝癌按结节类型分为单结节型、单结节伴结节外突出型、多结节融合型、边界不清浸润型[27]。有研究结果表明：MVI最常出现于结节外伸展部位，肝癌局部突出地方多为发生MVI的部位[28-29]。一项纳入8例肝癌患者的研究结果表明：肿瘤边缘不光滑可视为肝癌具有侵袭性生物学倾向；浸润肿瘤包膜、突入非肿瘤实质，这一类型的肝癌MVI发生率高[30]。把肝癌按结节类型分类需基于影像学检查结果，依赖设备(CT、MRI)及操作者，缺乏完整的量化指标，利用其进行MVI风险度评估存在一定偏差。但临床医师依然可以依据上述分类制订或改进手术方案，达到降低患者术后肿瘤复发率，延长患者生存时间的目的。但是这仍需要大量的临床研究来论证其有效性及合理性。

2.3肿瘤分化程度

肿瘤分化程度依据Edmondson病理学分级，分为高分化型(Ⅰ级)、中分化型(Ⅱ级)、低分化型(Ⅲ～Ⅳ级)。肝癌常见的病理学类型是中分化肝细胞癌。刘臻玉等[31]研究结果证实肿瘤分化程度与MVI关系密切，肿瘤分化程度越低，MVI发生率越高。金涛等[32]将76例肝癌患者分为Ⅰ、Ⅱ级和Ⅲ、Ⅳ级两组，也证实MVI的发生与肿瘤病理学分级具有相关性。肝癌肿瘤分化程度越低，MVI发生风险越高，患者预后越差[33]。目前尚缺乏针对不同肝癌病理学分级进行治疗的相关研究，但临床医师可以对肝癌术后低分化肝癌低危组(M1组)进行早期临床干预，以期取得良好的效果，在以后的临床研究中应继续深入研究以论证其有效性及可行性。

2.4HBV活跃与复制

HBV感染是肝硬化和肝癌发生发展的主要危险因素，尤其是在东亚地区[33]。HBeAg的血清学阳性、HBsAg高水平、血清HBV-DNA高载量，与HBV相关性肝硬化和肝癌的风险增加显著相关[34]。一项纳入例肝癌患者的研究中，单因素分析结果显示：HBsAg阳性与血管浸润显著相关；多因素分析结果显示：HBeAg阳性和血清HBV-DNA高载量是患者发生MVI的独立危险因素[35]。由此可见，乙型病毒性肝炎患者行抗病毒治疗可能降低肝癌的发生率，延缓肝癌进程；而HBV-DNA监测可有效评估患者抗病毒治疗效果，在抗病毒治疗失败后可及时更改治疗方案。肝癌患者术后行抗病毒治疗及HBV-DNA监测十分必要，有效的抗病毒治疗可进一步提高肝癌患者的预后。

3MVI的早期预测

随着肝癌诊断与治疗的深入研究，MVI的早期预测也成为热点之一。方法主要包括影像学、血清学检查以及两者相结合的列线图评分。AFPμg/L、肿瘤直径8cm、肿瘤数目3个、PIVKA-Ⅱ≥mAU/mL已被证实为影响MVI发生的相关危险因素[36]。Zhang等[37]的研究结果表明：血清AFP.2μg/L是判断MVI的重要指标，术前CT检查结果显示肿瘤浸润肝包膜及肿瘤边缘不光滑是最重要的预测因素。Zhao等[38]的研究结果表明：单因素分析结果显示MVI阳性组肝癌患者不规则肿瘤形状的比例高于MVI阴性组，MVI阳性组肝癌患者标准表观扩散系数、真实扩散系数(D值)明显低于MVI阴性组；多因素分析结果显示不规则肿瘤形状是预测MVI发生的独立影响因素；结合肝癌不规则肿瘤形状和D值预测MVI发生的灵敏度为94.4%，特异度为63.6%；不规则肿瘤形状和D值为1.16*10-3mm2/s可能提示肝癌患者存在MVI。任家书等[39]的研究结果表明：术前外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值是影响小肝癌患者发生MVI的独立危险因素之一，可作为一种临床上简便易行的预测指标，中性粒细胞与淋巴细胞比值3.27患者发生MVI可能性大。Xu等[40]的研究结果显示：肝癌组织与非肿瘤组织环状RNAciRS-7的表达水平比较，差异有统计学意义；肝癌组织中ciRS-7的高表达与MVI、AFP及年龄相关，与肝癌病情恶化有一定关系；这可能成为预测MVI的新指标。虽然目前关于MVI早期预测相关研究很多，但只能证实具有相关性，尚无明确统一的术前诊断方法。因此，上述指标指导肝癌MVI的诊断与治疗存在一定局限性。

4MVI病理学分级及其对肝癌患者预后的影响

MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据。MVI病理学分级：M0组为未发现MVI；M1组(低危组)为≤5个MVI，且发生于近癌旁肝组织；M2组(高危组)为5个MVI，或MVI发生于远癌旁肝组织[41]。一项涉及0多例MVI患者的系统性综述研究结果显示：肝癌患者肝切除术后1、5年的中位总体生存率分别为50%、18%[42]。有研究结果表明：在例行R0肝切除术的肝癌患者中，例MVI在距肿瘤边缘1cm范围内，57例MVI在距肿瘤边缘1cm范围，且随着肿瘤直径增大，MVI与此呈正相关[22]。多数MVI发生于距肿瘤边缘1cm范围内，因此，手术切缘距离肿瘤距离1cm十分必要。足够的切缘可以保证肝癌肝切除术的根治性，提高患者的无瘤生存率。

与非解剖性肝切除术比较，解剖性肝切除术具有较低的局部复发率和较高的5年无瘤生存率，不同手术方式主要对早期肝内复发有影响[22]。有研究结果表明：M2组患者总体生存率和无瘤生存率明显低于M1组和M0组；多因素分析结果表明：M2组患者肝癌切除方式、肿瘤直径是影响肝切除术后总体生存率和无瘤生存率的独立危险因素；在亚组分析中，无论肿瘤大小，M1组和M0组患者的总体生存率和无瘤生存率均优于M2组；M2组患者行解剖性肝切除术较非解剖性肝切除术有更好的总体生存率和无瘤生存率[43]。

Shen等[36]的研究结果表明：MVI患者肿瘤分期更晚；在倾向匹配分析前后MVI患者的生存率均明显低于无MVI患者；对于巴塞罗那临床肝癌(Barcelonacliniclivercancer，BCLC)分期A期肝癌患者，倾向匹配分析前后无MVI患者预后均优于MVI患者；对于BCLCB期肝癌患者，倾向匹配分析前无MVI的患者长期生存率明显提高；倾向匹配分析后两组患者总体生存率比较，差异有统计学意义，并且MVI阳性患者肝癌复发率较高；手术方式、卫星病灶、肿瘤直径、血清ALT是影响MVI阳性患者总体生存率的重要因素；肿瘤数目、肿瘤直径、中性粒细胞与淋巴细胞比值是预测MVI阴性患者总体生存率的重要指标。Huang等[19]的研究结果表明：例肝癌患者中例检测到MVI，其中BCLC0期肝癌患者MVI发生率为12.4%，BCLCA期MVI发生率为26.2%，BCLCB期MVI发生率为34.4%；单因素分析结果表明：MVI与BCLCA期肝癌患者不良总体生存率和无瘤生存率相关，与BCLC0期肝癌患者不良总体生存率相关，与BCLCB期肝癌不良无瘤生存率相关；多因素分析结果表明：MVI是BCLCA期肝癌患者总体生存率的独立危险因素，BCLCB期肝癌患者无瘤生存率的独立危险因素；这提示MVI预测BCLC0期和B期肝癌患者预后的价值有限。对于BCLCA期肝癌患者，MVI与患者生存相关，可能有助于评估此类型患者肝癌切除术后的复发风险。

我国肝癌患者多数有乙型病毒性肝炎肝硬化背景，肿瘤体积较大，肝硬化后肝脏体积相对较小，确诊时肿瘤分期较晚，多数为T2期、T3期。由于肿瘤位置、肿瘤数目、肿瘤直径及肿瘤与血管的关系等因素影响，部分患者行规则性及解剖性肝切除术后存在正常肝组织切除过多及剩余肝脏体积相对不足的问题，术后发生肝衰竭的风险增加[44]。笔者团队建议在患者肝脏储备功能正常，剩余肝脏体积足够的前提下尽量选择行解剖性肝切除术，沿Glisson系统行完整的Laennec囊切除[45]。如患者肝脏储备功能较差或剩余肝脏体积不足，行非解剖性肝切除术时需保证手术切缘距肿瘤距离1cm。这样既可以保证患者正常肝脏的功能，又可以降低患者术后肿瘤复发的风险，从而改善肝癌患者预后，延长生存时间。

5MVI患者挽救性治疗方案的选择

虽然术前难以确诊MVI，但预测MVI的情况对临床诊断与治疗仍有一定指导作用，术后MVI的病理学诊断结果可作为挽救性治疗方案选择的依据[12,46]。初次肝切除术患者术后MVI阳性，二次肝切除术可以降低MVI的发生风险，提高符合米兰标准的MVI肝癌患者的总体生存率；MVI阴性是二次肝切除术患者预后良好的标志[47]。

TACE是一种安全的辅助干预手段，肝癌肝切除术后行TACE治疗可以有效地预防肿瘤复发，提高BCLC早期和中期MVI患者的总体生存率[48]。有研究结果表明：肝切除术后MVI患者行TACE治疗可明显延长患者生存时间，肝切除术+TACE组患者中位无瘤生存时间和中位生存时间明显长于单纯肝切除术组[8]。在肿瘤直径5cm或多结节肿瘤患者中，肝切除术后联合TACE治疗可显著延长患者无瘤生存时间和总体生存时间[10]。Wang等[49]基于MVI程度和手术边缘宽度的分析结果表明：手术边缘狭窄的患者行辅助放疗后无复发生存时间和总体生存时间明显长于术后TACE治疗组和保守治疗组，而与MVI程度无关；多因素分析结果表明：MVI分类是影响患者无瘤生存时间和总体生存时间的独立预后因素；肝切除术后的辅助放疗可能比TACE治疗或保守治疗更有利于肝癌患者的生存。索拉非尼具有显著的生存优势和良好的耐受性，它已成为晚期肝癌的标准治疗方法[12]。其他靶向药物有：培瑞维A酸、奥安替尼、布立尼布、舒尼替尼、利尼伐尼、乐伐替尼、依维莫司、替万替尼、雷莫芦单克隆抗体、替吉奥、瑞戈非尼、卡博替尼等，免疫抑制剂包括：程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath-1，PD-1)，PD-L1，PD-L2，纳武单克隆抗体，派姆单克隆抗体等。免疫抑制剂对肝癌患者有一定疗效，联合其他治疗方式如TACE可提高患者疗效，但尚需大量临床研究结果证实[50]。每种治疗方式均有优势及局限性，初诊医师的专业及决策、患者接受程度、医疗条件等多方面的因素会影响患者的治疗效果。因此，需要多学科协作，根据患者具体病情在不同时期选择最优治疗方案或多种治疗方案组合，进一步延长患者生存时间。

6关于肝癌诊断与治疗的几点考虑

(1)我国在肝癌的一级预防方面开展了大量工作，但东西部地区经济及医疗水平还存在较大差异，在肝癌的二级预防方面尚需更大投入。对于存在危险因素的人群如乙型病毒性肝炎患者，建议进行有效抗病毒治疗，定期复查，做到早诊断早治疗，由此可能降低肝癌发生率，延缓肝癌的进程，降低MVI的发生率以提高肝癌患者的疗效，改善其预后。

(2)笔者团队前期的研究结果表明：MVI患者多数在术后半年内复发，无MVI患者约在术后12～17个月复发，MVI患者术后序贯TACE治疗可明显降低患者术后1年内的复发率[20]。因此，笔者团队建议：MVI患者术后序贯TACE治疗以延长患者生存时间。肝癌在肿瘤的发展过程中其生物学行为可能发生改变，原发病灶与转移病灶生物学行为可能存在一定差异。因此，笔者团队建议：对于所有肝癌术后MVI患者采用多种检查方式结合，如影像学(超声或超声造影、CT、MRI、DSA)检查、肿瘤标志物(AFP、CEA、CA、CA、PIVKA-Ⅱ)检查，HBV定量监测等。

(3)虽然肝癌的治疗有多种方式，但每一种治疗方式都具有一定优势及局限性，不能为提高切除率或增加手术量而盲目扩大手术适应证；肝癌诊断与治疗指南也存在一定不足及局限性。笔者团队建议肝癌的诊断与治疗策略应参考指南并结合患者具体情况适时调整，进行个体化治疗[51]。如小肝癌患者存在MVI高危因素时可行TACE联合RAF治疗以提高疗效；肝癌术后低分化肝癌M1组患者可联合TACE或靶向药物治疗；MVI患者复查时间缩短为每个月复查，然后根据复查结果逐步延长复查时间。

(4)有研究结果表明：30%~66%的患者在疾病发生过程中未进行任何治疗，主要是因为缺乏适当的专家和（或）护理团队的转诊。患者标准化的管理及护理过程的改善，可使肝癌患者的整体治疗结果有所提高[52-54]。笔者团队建议：对肝癌患者应做好全程管理，尤其是MVI患者，如术后复查，系统随访及提出合理的诊断与治疗建议等，这样可使患者得到及时、合理和有效的治疗。

(5)肝癌的发生、发展及复发、转移是多种因素作用的结果，多学科协作可充分发挥不同专业的治疗优势，帮助患者在不同分期，不同MVI病理学分级下得到更好的治疗，进一步提高肝癌的诊断与治疗水平。

7结语

肝癌的复发、转移因素复杂多样，目前尚不能准确预测其复发、转移。尽管MVI是影响肝癌术后复发、转移的独立危险因素，是预测肝癌术后复发的重要指标，但MVI主要与肝癌的早期复发(1年内)相关，是否与肝癌的远期复发、转移存在相关性需要更多的临床研究来论证。肝癌患者术后病理学诊断依然是主要的MVI诊断方式。MVI早期预测仅可作为参考，尚不能很好的应用于临床，指导临床实践。外科医师可进一步研究肝癌MVI这一生物学行为来认识肝癌术后复发、转移的机制，以期寻得新的治疗方式，进而提高肝癌的诊断与治疗水平，使更多肝癌患者获益。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

参考文献略

本文引用格式

张小晶,王琳.微血管侵犯在肝癌综合诊断与治疗中的临床意义［J］.中华消化外科杂志,,18(4):-.DOI:10./cma.j.issn.-..04..

ZhangXiaojing,WangLin.Clinicalsignificanceofmicrovascularinvasioninthe







































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