APPLE丨白莉教授内科治疗的早

编者按：在刚刚结束的第十届亚太原发性肝癌专家会议（Asia-PacificPrimaryLiverCancerExpert，简称APPLE）上，本刊特邀医院肿瘤科白莉教授进行了精彩的大会采访，白莉教授从肿瘤内科医生的角度分享了对肝癌联合治疗的时机、策略等问题的看法。白莉教授指出，肝癌是恶性程度很高的一种肿瘤，需要多学科的综合治疗，肿瘤内科治疗在临床特征较好的一些中晚期患者中，应该更早介入，更早地进行联合治疗，以改善患者的总体生存。

白莉教授

肝癌的分期与治疗策略

巴塞罗那（BCLC）分期是目前在国际上比较公认的肝癌分期系统。BCLC分期系统包含4个期别，根据原发病灶的范围、体能状态、全身症状、血管浸润和肝外扩散，以及Okuda分期进行分期。A期患者没有症状，且其肿瘤适合进行根治疗法；B期患者没有症状，且为多结节性肝癌；C期患者有症状性肿瘤、血管浸润和/或肝外扩散，但患者的肝功能仍保留；D期患者ECOG体能状态为3或4分，或有明显的失代偿性肝硬化。

BCLC分期为患者提供了系统性的治疗策略指导。根据BCLC分期，相关治疗建议：A期患者可以进行肝切除术或肝移植；B期和C期患者不太适合肝切除术，但可能适合舒缓性全身治疗或参与关于新药物的Ⅱ期调查研究或随机对照试验；D期肿瘤患者的预后则极差，并且治疗应以控制症状为主。

然而真实世界中，国内外临床医生对于肝癌患者治疗策略的选择具有一定的差异。总体而言，在欧洲临床医生比较遵从BCLC指南给出的治疗策略指导，很多B期的患者便不考虑肝切除术。然而国内的策略相对来说有些不同，许多B期、甚至C期的患者仍可考虑手术。这可能与我国国情、文化背景有所相关。白莉教授指出，临床实践应该从科学数据出发，BCLC分期及治疗策略的指导具有很高的循证医学证据支撑，是经过多项大型临床研究证实的临床经验概括。此外，肝脏由于其自身生理结构特点，肝血窦的内皮细胞不连续，肿瘤细胞易于扩散到血流中，尤其是手术操作过程中的挤压有可能增加肿瘤细胞的血行转移风险。

肝癌综合治疗需要内科治疗的早介入、早联合

白莉教授在谈及肝癌内科治疗时，首先回顾了肝癌系统治疗的发展历程。化疗已应用于肝癌治疗，5-Fu、顺铂和阿霉素是主要用于肝癌的化疗药物。但由于肝脏是一个特殊的代谢器官，具有强大的自我保护和解毒等功能，一直以来系统化疗对控制肝癌的效果很不理想。在近10余年国内外又相继进行了一系列的以奥沙利铂联合吉西他滨或氟尿嘧啶类药物的化疗，均因临床获益有限、副作用较大而在实践中应用很少。因此，临床对于靶向药物的探索更为迫切。

如今，继索拉非尼开启晚期肝癌靶向治疗的十年后，仑伐替尼作为此间唯一研发成功的一线晚期肝癌系统性治疗药物，揭开了新的篇章。自年以后，也相继出现了多个二线的靶向药物，包括瑞格非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗。

近两年来，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法，不仅开拓了肝癌治疗新方向，且在研究中显示出可喜的疗效及巨大的临床潜能。免疫治疗中PD-1抑制剂在I/II期肝癌临床试验中获得一定的治疗效果，有待大型III期临床研究验证。未来也期待新靶向药物与免疫疗法的联合，给晚期肝癌患者带来曙光。

白莉教授指出，肝癌是恶性程度很高的一种肿瘤，容易出现血行转移。尤其是中国的患者初诊时大多为晚期，即使是局部病变的患者进行包括手术、消融和TACE等治疗后，仍需要肿瘤内科治疗较早参与。并且在用药策略上，与局部治疗联合，较早联合靶向药物或免疫治疗。但关于局部治疗与抗血管靶向治疗和免疫治疗的联合效果、如何联合等还没有很统一的认识，或者说国内外的研究尚未得到最终结论。近两年的免疫治疗已经初见曙光，对于晚期患者，抗PD-1/PD-L1单抗联合抗血管靶向药物的治疗较免疫单药治疗具有“1+1≥2”的效果。另外，我们也应该注意内科系统治疗人群的选择，具有以下临床特征的患者比较能从系统治疗中获益：进展相对缓慢、肿瘤负荷较低、肝功能较好等等。

“T+A”联合的治疗有效性和安全性

在本届APPLE大会上，有学者报告了新型免疫治疗药物PD-L1抑制剂Atezolizumab+抗血管生成药联合治疗的Ib期临床研究的最终结果。这是一项基于国际、多中心的Ib期临床研究，观察了Atezolizumab+贝伐珠单抗（以下简称“T+A”）联合治疗不可切除晚期肝癌患者的安全性和有效性。早在年ASCO会议上即有小样本数据公布，当时的有效率达到60%以上。这次APPLE大会上公布的更新数据，共纳入例样本，中位随访时间达到了12.4个月。主要研究终点：IRF基于RECIST1.1评估的ORR为36%。关键次要研究终点：IRF基于肝癌mRECIST评估的ORR达到了39%，OS达到了17.1个月，PFS均为7.3个月。

白莉教授指出，PD-L1抑制剂的作用机制是通过与淋巴细胞表面受体PD-1以抗原抗体结合的方式解除了效应性T淋巴细胞对肿瘤细胞的免疫识别和杀伤作用的抑制。抗血管生成药物通过抑制VEGF不仅可以改善肿瘤血管的规整化有利于药物递送到肿瘤组织中，同时降低Treg和MDSC免疫抑制性细胞的活性、增加树突状细胞（DC）的成熟有利于抗原的递呈等作用，协同增效PD-1/PD-L1免疫治疗的效果。因此，PD-1/L1抑制剂联合抗血管生成药的使用具有理论基础。

该项研究的数据表明，中心评估和研究者评估的ORR高达36%~39%，较既往单药治疗的不到20%的ORR高出一倍。这一结果也在实践中证实了免疫抑制剂与靶向药物的联合可以显著提升疗效，具有“1+1≥2”的作用。同时也证实了药物治疗的有效性越高，患者的总体生存越长。此外，在安全性方面，由于单克隆抗体较小分子TKI药物的不良反应更小，因此“T+A”的联合在安全性方面表现出较低的副作用。

专家简介

白莉，主任医师，教授，博士生导师

医院肿瘤内科主任医师，教授，博士，博士生导师。中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事，北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员，中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委。CSCO胃癌专业委员会委员，中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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