ESMOASIA肝癌中国之

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中国是肝癌大国，新发和死亡病例均占世界的一半以上，多数患者诊断时即为晚期，预后较差；且中国的肝癌大多为乙型肝炎相关，因此亟需针对中国人群且有效安全的治疗新方案。随着PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗免疫联合方案的获批，免疫联合治疗为晚期肝细胞癌（HCC）患者带来了新的希望。今年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMOAsia）以优选口头报告形式公布了由樊嘉院士牵头的信迪利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的ORIENT-32研究结果，其成为全球首个达到阳性结果的PD-1单抗联合抗血管生成药物一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究。

研究设计

ORIENT-32的是一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究。纳入例未经系统治疗的不可切除或转移性HCC患者，巴塞罗那（BCLC）分期为C期或B期（不适合手术和/或局部治疗）。患者按2:1随机接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗或索拉非尼单药治疗，治疗直至疾病进展或者不可耐受（图1）。主要终点为总生存（OS）和独立影像学评审委员会（IRRC）评审的无进展生存（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS等。研究对是否有大血管侵犯、肝外转移以及甲胎蛋白（AFP）水平、体力状况（PS）评分进行了分层。

图1.ORIENT-32研究设计

患者特征

两组患者基线特征基本均衡，特别值得注意的是本研究人群中近95%的患者为乙肝（HBV）相关肝癌，且65%以上患者曾做过TACE，更符合中国HCC患者的特征。此外，入组患者具有较多预后不良因素，如70%以上的患者具有肝外转移，40%以上的患者AFP水平≥ng/ml（表1）。

研究结果

中位OS

截至年8月15日，中位随访时间为10.0个月，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和10.4个月（HR=0.，P＜0.），免疫联合组显著降低死亡风险43%。两组的1年生存率分别是62.4%和48.5%，免疫联合组具有显著的生存获益（图2）。

图2.ORIENT-32研究的OS数据

中位PFS

信迪利单抗联合贝伐珠单抗同样带来另一个主要研究终点——PFS的显著获益。两组的中位PFS分别为4.6个月vs2.8个月（HR=0.，P＜0.），表明信迪利单抗联合贝伐珠单抗显著降低疾病进展风险43%（图3）。

图3.ORIENT-32研究的PFS数据

亚组分析

亚组分析发现不同关键亚组，如AFP表达水平、PS0或1分、有无血管侵犯、远处转移等，免疫联合组均具有显著的OS和PFS获益（图4）。

图4.不同临床亚组OS和PFS获益情况

ORR

两组的IRRC-ORR分别是20.5%和4.1%（P＜0.），信迪利单抗联合贝伐珠单抗组的ORR达到索拉非尼的5倍，更多的患者出现肿瘤缓解的机会。免疫联合组同样展现出免疫治疗的特性，一旦反应，持久获益，两组的疾病缓解持续时间（DOR）分别是未达到vs9.8个月（图5）。

图5.ORIENT-32研究的ORR与DOR数据

不良事件（AE）

信迪利单抗和贝伐珠单抗的中位治疗持续时间分别是7.0个月和6.6个月，而索拉非尼的中位治疗持续时间仅为3.5个月；常见不良事件（AE）多为1～2级，免疫联合组与索拉非尼单药组的整体治疗相关不良事件（TRAE）和3～4级TRAE发生率分别为98.9%vs97.8%和33.7%vs35.7%（表2）。而两个方案的AE谱不尽相同，免疫联合组最常见的AE为蛋白尿、血小板减少、天冬氨酸转氨酶（AST）升高等，而索拉非尼组为手足综合征、腹泻、AST升高等（图6）。总体而言，免疫联合组安全性可控，且耐受性良好，与索拉非尼单药组安全性相当。

图6.两组方案的不良反应谱

研究小结

ORIENT-32的入组患者PS评分较差，HBV感染、肝外转移以及AFP≥ng/mL等具有预后不良因素的患者比例较高。且研究期间治疗和随访受到了新冠疫情的影响，免疫联合组有26.1%的患者受用药延迟影响，明显高于对照组索拉非尼组（8.6%）。但是尽管存在较多不利因素，从结果来看，信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案较标准治疗方案依旧具有显著的生存获益和治疗反应，且安全性和耐受性良好。

更符合中国HCC患者特征的ORIENT-32研究显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案高效低毒，实现了晚期HCC一线治疗的疗效与安全性“双丰收”。信迪利单抗联合贝伐珠单抗有望成为晚期HCC患者的标准一线治疗新选择。

参考文献

RenZ,etal.Sintilimabplusbevacizumabbiosimilarvssorafenibasfirstlinetreatmentforadvancedhepatocellularcarcinoma(ORIENT-32).ESMOAsiaVirtualCongress.LBA2.

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