首次发现孤儿受体ROS1在肝癌靶向治疗中

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肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是原发性肝癌的最主要形式，是全球死亡率第二高的癌症。全球肝细胞癌患者总数中超过53%来自中国。虽然目前有多种小分子多激酶抑制剂（small-molecularmulti-kinaseinhibitor）已获美国食品药品管理局（USFoodandDrugAdministration）批准用于肝细胞癌的一线或二线治疗，例如sorafinib，lenvatinib，regorafenib和cabozantinib。但是，这些现有的靶向药物仅能提高患者约几个月的生存时间，总体响应率（overallresponserate）不到20%。因此，为肝细胞癌患者寻求有效的生物标志物（biomarker）和新的靶向疗法（targetedtherapy）是急待解决的临床需求。

受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）在细胞分化，增殖，迁移以及血管生成等过程起关键调节作用，RTK信号的失调会导致多种癌症的发生发展。ROS1是RTK家族中最后一个具有激酶活性的孤儿受体（orphanreceptor）。ROS1虽然已被发现超过30年，但由于其配体（ligand）始终没被找到，人们对其在细胞调节和疾病发展中的功能尚不清楚。

年10月5日，来自美国MDAndersonCancerCenter的Mien-ChieHung团队和上海医院任宁团队合作在JournalofHepatology上以长文的形式在线发表了题为“Ribonuclease7-drivenactivationofROS1isapotentialtherapeutictargetinhepatocellularcarcinoma”的研究论文，首次发现了孤儿受体ROS1在肝癌靶向治疗中的关键作用。

该研究通过筛选多种核糖核酸酶（ribonuclease，RNase）家族蛋白，发现RNase7特异结合于ROS1胞外区N3-P2domain，RNase7刺激可导致ROS1的羧基末端酪氨酸残基位点（Y）磷酸化，进而激活ROS1通路。进一步研究发现，RNase7诱导的HCC细胞，与由FIG-ROS1重排引起的ROS1通路持续活化的细胞相比，具有高度相似的转录组（transcriptome）变化，两种细胞能够活化相似的下游磷酸激酶。RNase7刺激能够提高HCC细胞的生长和迁移能力，促进小鼠成纤维细胞NIH-3T3转化成皮下肿瘤。

图1，RNase7与ROS1胞外N3-P2区域结合

在高表达RNase7的肿瘤细胞中，是否可以通过靶向ROS1抑制肿瘤的生长进而延长生存时间呢？研究人员通过构建小鼠原位肝癌模型（HCCorthotopicmodel）以及HCC病人异种移植模型（patient-derivedxenograft）发现，抑制RNase7诱导的ROS1通路激活可以大大减缓肿瘤的生长并延长荷瘤小鼠的生存期。通过ROS1抑制剂crizotinib治疗后的小鼠，其肿瘤细胞中的ROS1磷酸化和ERK1/2磷酸化水平明显降低，肝癌肺转移肿瘤数量显著减少。

图2，Crizotinib通过抑制由RNase7诱导的ROS1通路激活，进而抑制小鼠原位肝癌模型和HCC病人异种移植模型中肿瘤的生长

研究人员进一步检测并分析了例肝细胞癌患者样本中ROS1和RNase7表达量，临床病理特征以及随访数据，发现高表达ROS1/RNase7的病人往往具有更短的生存时间，并且肿瘤更容易复发。这类病人有望能够通过接受ROS1抑制剂的治疗延长生存期。

图3，ROS1/RNase7表达量与HCC病人生存期和复发概率的相关性

该项研究第一次发现了孤儿受体ROS1的配体，揭示了RNase7诱导下ROS1通路对肿瘤细胞生长的调控作用，并发现了RNase7可作为血液生物标志物对HCC病人进行以ROS1为治疗靶点的筛选，为临床治疗提供了重要的参考依据。

本研究第一作者为美国MD安德森癌症研究中心（MDAndersonCancerCenter）的刘春晓博士，查正宇博士以及医院周晨浩博士，通讯作者为ChinaMedicalUniversity校长洪明奇院士（原MDAndersonCancerCenter副院长）和医院任宁教授。

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