瑞戈非尼治疗肝癌的效果虽好,但安全性好吗

瑞戈非尼作为一种新型的多激酶抑制剂，可以阻断几种促进癌症增长的酶。Ⅲ期试验的阳性结果使瑞戈非尼成为近十年来FDA批准的第一个用于晚期HCC患者的全身性治疗药物。这一研究成果必定会使部分HCC。

瑞戈非尼片是由拜耳制药公司研制的一种口服广谱抗癌药，用于治疗结肠直肠癌和胃肠道间质瘤和肝癌。商品名为“Stivarga”，规格为40mg。临床试验表明瑞戈非尼能使患者的总生存期、无进展生存期获得明显提高。

在每28天为一周期的前21天，每次口服mg瑞戈非尼(4粒)，每天1次。每天同一时间服用瑞戈非尼，配合低于30%脂肪的低脂早餐，整片吞服。继续治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性时。

临床试验表明：进食一份低脂肪(清淡)早餐后口服瑞戈非尼，对比无论是高脂肪早餐或空腹状态后口服，瑞戈非尼的浓度和其主要药理活性代谢物的含量都是最高。临床有效性和安全性评价

肝细胞癌(HCC)临床疗效

年，Bruix等完成了一项随机双盲平行组Ⅲ期临床试验，探讨了瑞戈非尼在既往接受过索拉非尼治疗后出现肿瘤进展患者中的临床疗效。该研究纳入了自年5月14日-年12月31日的例患者。治疗组接受瑞戈非尼(mg/d，1次/d，21d连续服药，7d停药，28d为1周期)联合最佳支持治疗，对照组接受安慰剂联合最佳支持治疗。

研究显示如下表：

瑞戈非尼组中2例患者得到完全缓解，38例患者得到部分缓解。安慰剂组中8例患者得到部分缓解。瑞戈非尼组中65%患者以及安慰剂组中36%患者得到疾病控制。

瑞戈非尼治疗HCC的安全性和耐受性

因为Ⅲ期临床将受试者限定为具有良好肝功能的患者，实际使用中还有很多肝功能差的患者。索拉非尼的临床试验同样也选择了具有良好肝功能的HCC患者，试验结果揭示索拉非尼可为晚期HCC患者提供2.8个月的生存获益。但年的一项研究显示，当索拉非尼应用于临床实际时，它产生的这种生存获益可能会减弱。当瑞戈非尼广泛应用于HCC患者时，实际使用者可能并不能取得与临床试验相似的疗效，因为瑞戈非尼Ⅲ期临床试验受试者的纳入标准极为苛刻，不但需要良好的肝功能，还必须耐受索拉非尼治疗。当出现广泛应用时，部分肝功能较差或者不能耐受索拉非尼的患者会不可避免地接受瑞戈非尼治疗，疗效可能并不能让所有患者满意。

在Ⅲ期RESORCE试验中，例患者被纳入安全性分析。所有接受瑞戈非尼治疗的患者以及例接受安慰剂治疗的患者至少出现一种不良事件。最常见的临床相关3/4级不良事件包括高血压(瑞戈非尼组15%，安慰剂组5%)、手足皮肤反应(瑞戈非尼组13%，安慰剂组1%)、疲劳(瑞戈非尼组9%，安慰剂组5%)以及腹泻(瑞戈非尼组3%，安慰剂组0)。先前接受索拉非尼治疗的剂量可能与此次治疗发生3级以上不良事件相关。既往接受索拉非尼治疗剂量mg的患者更易出现手足皮肤反应、疲劳和厌食。2组严重不良事件发生率和病死率相当。出现死亡的88例患者中(瑞戈非尼组50例，安慰剂组38例)，瑞戈非尼组的7例患者和安慰剂组的1例患者被认为与药物相关。不良事件导致的用药中断和减量在瑞戈非尼组中为68%，安慰剂组为31%，其中药物相关不良事件导致的用药中断和减量发生率分别为54%和10%。不良事件导致的停药发生率分别为25%和19%，而药物相关不良反应导致停药发生率分别为10%和4%。2组生活质量无显著差异。

如果瑞戈非尼能显著延长晚期HCC患者总体生存期6个月以上，它将具有较高的性价比。但瑞戈非尼仅能提供2.8个月生存获益，这就要求寻找出对瑞戈非尼具有良好反应性的患者人群，才可能使该治疗方式变得经济实惠。目前临床上还缺乏有效预测瑞戈非尼疗效的指标，因此，发现有效的预测分子标志将会显著提高其临床价值。

瑞戈非尼比索拉非尼有更高的生物学活性，索拉非尼主要是靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶(Raf)和酪氨酸激酶，这两类激酶会影响肿瘤细胞增生及血管生成，进而抑制肿瘤的生长。

瑞戈非尼可广泛抑制与血管生成和肿瘤发生相关的激酶，如血管内皮生长因子受体VEGFR1-3、酪氨酸蛋白激酶受体TIE和Ret、血小板衍生生长因子受体PDGFR-β、碱性成纤维母细胞生长因子受体FGFR-1、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf以及有丝分裂原活化蛋白激酶p38等，从而发挥抗肿瘤作用。瑞戈非尼生物性比索拉非尼更强。瑞戈非尼副作用也要强一些。