肝癌治疗指南的更新与进展

美国国立综合癌症网（NCCN）根据肿瘤研究的最新、高质量循证医学证据以及专家共识制定临床诊疗建议，在国际肿瘤学界具有广泛的影响。年肝胆肿瘤NCCN临床实践指南（以下简称“新版指南”）综合了近篇临床文献，依照循证医学制定肝胆肿瘤的诊治策略，相对于年第二版指南（以下简称“指南”），“新版指南”对于肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）有较多的更新，主要在筛查和治疗方面进行了更详细的补充和完善。

1.HCC的筛查

Bruix等指出，HCC的易感人群主要是肝硬化病人及乙肝病毒携带者。对于此类人群，“新版指南”建议每6~12个月进行1次HCC的筛查，筛查可选择超声（US）或检测血清甲胎蛋白（AFP）水平，“新版指南”强调应把US作为首选方式，并提出有高水平证据支持US作为HCC的筛查手段明显比AFP检测准确。AFP检测和US是最常使用的HCC筛查手段。在我国进行的一项对于大样本乙肝病毒感染病人或慢性肝炎病人的筛选研究发现，US对于HCC的检出率、假阳性率、阳性预测值分别是84.0%、2.9%、6.6%，AFP检测分别为69.0%、5.0%、3.3%，US联合AFP检测的上述指标分别为92.0%、7.5%、3.0%。这些结果证明，在HCC的筛查中，US是更好的检出方法，但是因为US结果的准确性受操作者主观影响较大，所以，如果对易感人群同时叠加AFP的检测，可以增加HCC的检出率。需要注意的是，对于HCC的早期病人，血清AFP水平通常不增高，这就限制了AFP在HCC筛查中的应用。

2.HCC的诊断

“新版指南”对于HCC的诊断与“指南”基本一致，确诊标准是在肝硬化或者慢性肝病基础上发现肝脏占位性病变，且3期增强的影像学检查如CT、MRI、超声造影（CEUS）出现2种典型的强化方式或者穿刺活检组织学检查确诊为HCC。“新版指南”强调，对于活检呈阴性但是持续增大的占位性病变，如果影像学检查不能确定HCC，不能排除癌性病变的可能，建议监测，包括多学科鉴别。

3HCC的治疗

对于确诊HCC的病人，“新版指南”建议进行多学科综合评估，包括肝炎专项评估、肝功能评估、胸部CT等，根据评估结果将HCC病人分为4类：（1）可切除或可移植病灶，根据病人身体状况或并发疾病可以手术的病人；（2）病变不可切除的病人；（3）局限病灶或者有轻微肝外转移的局限病灶，但因病人身体状况或并发症而不能手术的病人；（4）已出现转移的病人。对不同病人，“新版指南”建议行不同的治疗方法，包括外科治疗、局部治疗、全身治疗、临床试验和支持治疗。

3.1外科治疗:

HCC的外科治疗方式主要是肝部分切除术和肝移植。

肝部分切除术是一种潜在的根治性治疗方法，适用于无血管侵犯的任何大小的实质肿瘤，手术并发症发生率和病死率≤5%。但是，因为HCC行肝部分切除术还要求切除病变外的具备正常功能的肝实质，所以术前应仔细评估病人的机能状态、有无合并症、整体肝功能、切除后残余肝脏的大小和功能，以及与肿瘤和肝脏解剖相关的临床操作技术。

“新版指南”建议在满足下列条件时，肝部分切除术可作为一个治愈选择。（1）肝功能良好：Child-Pugh分级A级，无门静脉高压存在；（2）实质肿瘤无大血管侵袭：肉眼或镜下血管侵袭的存在是一个强力的预测HCC复发的因素；（3）余肝体积足够：无肝硬化病人应至少保留20%肝脏，满足肝功能Child-Pugh分级A级的肝硬化病人，在保证胆管流入流出量时肝脏应至少剩余30%-40%，对于术后肝脏残余体积（FLR）/总肝脏体积比低于推荐值而又适于肝切除术的病人，应考虑手术前行门静脉栓塞（PVE）。大型回顾性研究的结果显示，肝癌病人行肝部分切除术后5年存活率50％，对于肝功能较好的早期肝癌病人，5年存活率可以达到约70％。但是，对于可切除的多发肝癌和已出现血管侵袭的病人，肝部分切除术的作用存在争议。近年来一项回顾性分析发现，对于直径≤5cm的单个肿瘤或3个以内≤3cm肿瘤行肝部分切除术的5年总存活率为81％，对此，“新版指南”指出满足上述特点的HCC病人可以考虑行肝部分切除术，但是术前必须谨慎评估。

肝移植对于早期HCC病人是治愈手段之一，不仅切除了确诊的HCC病灶，也切除了潜在的未检测到的病灶，并可能同时治疗病人的肝硬化，避免了因剩余肝体积较小而出现的一系列并发症。年Mazzaferro等对不可切除HCC和肝硬化病人提出米兰标准进行肝移植选择，并被美国器官共享网络（Unitednetworkfororgansharing，UNOS）采用并修订为肝移植的UNOS标准：单个肿瘤直径≤5cm或2-3个肿瘤最大直径≤3cm，不伴大血管侵袭和肝外转移。满足UNOS标准的HCC病人可以考虑行肝移植。

在国际上，肝移植已被普遍认为是早期肝癌和中度至重度肝硬化病人（即肝功能Child-Pugh分级B级和C级病人）的初始治疗选择。虽然UNOS标准规定有资格行肝脏移植的病人不应成为肝部分切除术的候选人，但是对于Child-Pugh分级A级的早期HCC病人，肝部分切除术也是目前临床普遍使用的治疗方案。遗憾的是目前并没有研究比较对于此类病人初始治疗应首选肝部分切除术还是肝移植，“新版指南”建议对这部分病人初始治疗的选择应结合多学科综合治疗评估。

可否将UNOS标准扩展应用于适合肝移植但肿瘤边界更大的HCC病人是目前肝移植领域的争论热点。来自UniversityofCaliforniaatSanFrancisco（UCSF）的Yao等提出UNOS标准的一个扩展版本，即UCSF规则：HCC病人单个肿瘤直径≤6.5cm或≤3个肿瘤且最大者≤4.5cm（同时满足肿瘤累积大小8cm）可以考虑为肝移植候选者。对超出UNOS标准但符合UCSF标准者肝移植后的存活率研究发现，5年存活率存在一个较大的变异，从38%~93%。对UNOS数据库资料进行回顾性分析显示，肿瘤直径3~5cm的亚组病人与肿瘤更小者相比存活率明显降低。因此，对于超出UNOS标准的HCC病人可否因符合扩展的标准而行肝移植治疗存在争论：支持者认为超出UNOS标准的HCC病人在接受肝移植后也能得到治愈；反对者则提出肿瘤体积过大或者分期过高会使得血管受侵和肿瘤复发的危险加大，并给器官供求带来巨大压力。

对于超出UNOS标准病人是否考虑行肝移植，“新版指南”在HCC外科原则中指出：满足UNOS标准的病人应该考虑移植，对于略超出UNOS标准的病人的治疗选择存在较多争议，部分研究中心考虑行移植。此外，肿瘤超出米兰标准但降期治疗后符合标准的病人也可考虑行肝移植。

3.2局部治疗

对病变不可切除的病人和局限病灶或者有轻微肝外转移的局限病灶，但因病人身体状况或并发症而不能手术的病人，指南建议的非手术治疗方式包括局部治疗、全身系统治疗、临床试验及支持治疗，其中“新版指南”在年第二版基础上建议首选局部治疗，包括消融、动脉直接治疗和外部放疗，并在动脉直接治疗和外部放疗上有较多更新。

“新版指南”在动脉直接治疗中首次引用“RE”作为放射栓塞（radioembolization）的缩写词。经动脉放射栓塞（transaterialradioembolization，TARE）是一种对肿瘤相关毛细管床发射高剂量辐射而达治疗目的的较新栓塞方法。该法通过导管给与嵌入可发射β射线的钇-90微球，因辐射渗透有限，从而减少了正常肝组织对射线的暴露。有较多文献报道放射栓塞对于中期或者晚期HCC是一种有效的治疗手段。

与经动脉化疗栓塞（transaterialchemotherapyembolization，TACE）相比，HCC病人在接受TARE治疗后生存时间无明显差异，但是疾病进展时间延长，放射毒性减小。“新版指南”还强调除非节段性注射能够进行，否则所有的动脉直接疗法对胆红素51.3μmol/L（3mg/dL）的病人是相对禁忌的。此外，钇-90微球具有的辐射力，能诱导胆红素34.2μmol/L（2mg/dL）病人肝脏疾病的风险增加，所以在应用TARE处理HCC时尤其应







































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