PD1阻断剂在晚期肝癌治疗中的研究进展

袁瑛教授，浙江大医院肿瘤内科副主任，主任医师、博士生导师。中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员、遗传性大肠癌学组组长，中国抗癌协会转移专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床协作学组委员，中国医师协会外科医师分会MDT专委会常务委员，中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、青年委员，卫计委消化道肿瘤合理用药专家委员会核心专家

原发性肝细胞癌(HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，年中国HCC新发病46.6万例，位居恶性肿瘤第4位；死亡42.2万例，列肿瘤相关死亡原因第3位。由于缺乏有效的筛查机制及早期诊断方法，多数患者就诊时已处于进展期，失去根治性治疗机会，加之HCC对传统放疗和化疗均不敏感，使得HCC，尤其是晚期HCC的病死率始终居高不下。多靶点激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是FDA批准的第1个用于HCC系统性治疗的一线药物，国际多中心Ⅲ期临床试验SHARP研究证实，与安慰剂比较索拉非尼可延长晚期肝癌患者的总生存期(10.7个月vs7.9个月，P＜0.01)，并延缓肿瘤进展时间(5.5个月vs2.8个月，P＜0.01)，然而其客观有效率仅2.3%。年8月，中国的EACH研究首次证实，含奥沙利铂为主的FOLFOX4化疗方案［替吉奥(S-1)+奥沙利铂］治疗肝癌安全有效，可获得6.5个月的中位总生存时间(mOS)，2.9个月的中位无进展生存时间(mPFS)，8.2%的有效率(RR)；优于多柔比星组(mOS:4.90个月；mPFS:1.8个月；RR:2.8%)。对于一线治疗失败的晚期HCC患者，二线治疗方案尚无标准方案可循，其探索迫在眉睫。由于肝脏的长期慢性炎性反应，通过营造免疫抑制微环境，包括上调程序性细胞死亡(PD-1)受体、T细胞耗竭及促进免疫细胞自发凋亡，可诱导HCC的发生与发展，因此免疫治疗被认为是晚期HCC治疗的潜在有效方法。目前针对PD-1、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)及细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)等免疫检查点的阻断剂均有在HCC治疗中开展相关临床研究。本文就目前PD-1阻断剂nivolumab和pembrolizumab在肝癌治疗中的临床研究初步成果进行概述。

Nivolumab相关临床研究

PD-1阻断剂nivolumab是一种人源性IgG4单克隆抗体，在转移性黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌中的有效率分别为27.7%(26/94)、27.3%(9/33)和18.4%(14/76)。Melero等一项关于nivolumab治疗无法手术的晚期HCC的临床研究CheckMate包括剂量爬坡(Ⅰ期试验，48例)和剂量扩增(Ⅱ期试验，例)2个阶段。患者按照有无合并乙型或丙型肝炎病毒感染以及是否经sor-afenib治疗进行分组。Ⅰ期试验旨在探索安全性，主要研究终点为药物安全性，次要研究终点为客观缓解率(ORR);患者接受nivolumab治疗(0.1～10mg/kg，每2周1次)，试验并未达到最大耐受剂量，16.2%的患者(6/37)达客观缓解。Ⅱ期试验评价疗效及安全性，给予患者nivolumab3mg/kg，每2周1次；主要终点为ORR，次要终点包括持续缓解时间(DOR)、疾病控制率(DCR)和总生存期(OS)；按初治和sorafenib经治进行分层并分析。结果显示，ORR为18.6%(27/)，中位DOＲ为9.9个月，DCR达到64.1%，6个月和9个月OS率分别为82.1%(/)和71.0%(/)，各病因学分组均对治疗产生反应，而PD-L1表达水平与疗效之间无明显相关性。Ⅱ期试验的中位OS尚未达到，但Ⅰ期试验中已有37例生存＞15.0个月;Ⅱ期试验中客观缓解的患者中位显效时间为2.7个月，中位缓解持续时间尚未达到;初治(n=69)和sorafenib经治患者(n=)的ORR相近(21.7%vs18.6%);安全性方面，Ⅱ期试验中74.3%(/)患者发生治疗相关不良反应(TRAEs)，但3～4级TRAEs发生率仅为18.7%(40/)，以无症状的天冬氨酸转氨酶(4.2%)和丙氨酸转氨酶(2.3%)升高最为常见。以上研究结果提示，nivolumab对肝癌的疗效表现出良好的持续性，患者总生存获益也令人鼓舞;同时治疗中的不良反应易管控，且与其他肿瘤相当。另外根据患者自我报告的生活质量，nivolumab治疗并未明显降低患者生活质量。PD-L1表达并不是疗效预测标志物，因此需要进一步探索其他生物标志物的疗效预测价值。

一项国际多中心、随机的Ⅲ期临床试验Check-Mate正在进行中，旨在比较nivolumab与sor-afenib作为一线治疗药物的疗效及安全性。该研究计划纳入例未经系统性治疗的晚期HCC患者，1：1随机分组接受nivolumab或sorafenib治疗，直至出现病情进展或不能耐受药物不良反应。主要研究终点为OS和疾病进展时间(TTP);次要研究终点是ORR及PFS。试验预计将于年5月完成，nivolumab将在一线治疗中与sor-afenib正面交锋，结果令人期待。

Soe等对11例晚期HCC或肝内胆管癌患者进行单中心回顾性研究，这些患者因无法耐受sor-afenib或治疗失败而接受nivolumab治疗，且在nivolumab治疗前均行局部消融治疗。结果显示，除45.5%(5/11)的患者出现转氨酶轻度升高外，无其他不良反应;54.5%的患者(6/11)CT或MRI检查结果提示，肿瘤缩小17%～25%，肿瘤退缩最早见于治疗第3周期后;仅1例在nivolumab治疗11个周期后发生病情进展;该研究表明，PD-1阻断剂联合局部消融治疗有望成为晚期HCC治疗的新思路。

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Pembrolizumab相关临床研究

年9月4日，美国FDA批准pembrolizumab上市，作为高亲和力的免疫检查点PD-1抑制剂，用于治疗其他药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。年欧洲肿瘤内科学会上，有学者汇报了关于pembrolizumab治疗晚期HCC的2项临床研究，分别为KEYNOTE和KEYNOTE。

KEYNOTE研究是Finn等进行的一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估pembrolizumab对一线治疗失败的晚期HCC患者的疗效及安全性。该研究计划入组例无法手术且sorafenib治疗失败的HCC患者，以2∶1的比例随机接受pembrolizumab或安慰剂治疗35个周期，或因疾病进展、不能耐受药物不良反应而中止试验;主要研究终点是PFS和OS，次要终点包括ORR、DOR、DCR和TTP。目前KEYNOTE正在招募中。

KEYNOTE研究是Zhu开展的单组、国际多中心的Ⅱ期临床研究，以评价pembrolizumab对于曾接受过治疗的晚期HCC患者的疗效及安全性，计划入组患者例，给予pembrolizumab治疗35个周期，或出现病情进展、无法耐受不良反应;以ORR作为主要研究终点，次要研究终点则包括DOR、DCR和TTP等。该研究现已完成招募工作，等待最新数据公布。

值得一提的是Truong等报道1例采用pem-brolizumab治疗有效的转移性HCC患者。该HCC患者男性，75岁，经根治性左半肝、胆囊切除术后3年出现复发转移伴甲胎蛋白(AFP)升高(＞μg/L)，口服sorafenib5个月AFP继续升高(μg/L)，且影像学检查提示，病情进展，后改用pembrolizumab治疗，经6个周期治疗后发生戏剧性改变，肿瘤迅速减小、AFP降至正常水平(1.7μg/L)。这是第1例报道的关于pembrolizumab对sorafenib治疗失败的转移性HCC患者治疗有效的个案。

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总结

PD-1阻断剂nivolumab治疗晚期HCC的临床研究成果让许久没有重大突破的肝癌治疗领域出现希望的曙光，但是真正能从免疫检查点阻断剂中得到最大获益的人群少之又少。在这个强调精准医疗的时代，找到合适的疗效预测标志物至关重要。除寻找更好的预测指标外，将目前有限的治疗手段联合起来也是值得探索的方向，如联合PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫治疗靶向药物，或联合免疫治疗与局部治疗，包括射频消融和肝动脉化疗栓塞(TACE)等。对多种治疗手段不断深入的研究将使越来越多晚期肝癌患者在生存及生活质量上获益。

来源：转自“肿瘤医学论坛”

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