晚期肝癌分子靶向治疗陷入困境

在全球范围内，原发性肝癌发病率位居所有肿瘤的第6位，每年死亡人数超过74.5万。SHARP研究和Oriental研究确立了索拉非尼是首个也是目前唯一批准用于晚期肝细胞癌的分子靶向药物，EACH研究显示FOLFOX4方案较多柔比星有改善生存期的趋势，这是肝癌系统治疗的现状。在索拉非尼之后曾进行多种靶向药物的一、二线临床试验，均以失败告终，这其中包括Sunitunib、Brivanib、linifanib、erlotinib等，作为组长单位或参与单位，医院全程参与这些试验，从试验开始信心十足到最终回到原点，个中滋味，难以名状。

表1分子靶向药物一线治疗晚期肝细胞癌的临床试验

表2分子靶向药物二线治疗晚期肝细胞癌的临床试验

来自英国的作者分析了这些试验失败的诸多因素，主要有三个原因，第一个原因是临床和分子异质性，例如乙肝与丙肝所引起的肝癌预后不同，而临床试验并未将其分为不同亚组。由于缺乏对肿瘤驱动基因的深入了解，所有入组病人接受同种药物治疗，其结果也可想而知。事实上，每个肿瘤有超过30种细胞突变，如何区分驱动基因突变还是过路基因突变是个很大的挑战。另外，单个穿刺标本也无法代表全部肿瘤的性质，也难以确定究竟哪一个是“trunk”突变而不是“branch”突变，即使找到驱动基因，耐药问题也随之出现。一些液体检测技术目前尚在研究当中。许多临床试验未取得肿瘤组织而只是临床诊断也阻碍了药物的发展。治疗之后组织学会发生变化吗？在一项前瞻性研究中，肝细胞癌患者肝移植术后复发，接受TACE治疗后的移植肝会呈现出混合性肝细胞和胆管细胞性质，而未接受TACE治疗的肝脏组织无一例出现类似情况。c-MET抑制剂tivantinib在Ⅱ期研究中并未延长生存期，但在随后的亚组分析发现基线时高表达c-MET患者的生存期较安慰剂明显延长，分别为7.2个月和3.8个月，P=0.01。这提醒我们在一些失败的Ⅲ期试验里，药物可能对某些亚组仍具有疗效，因此必须基于组织学和分子分层找到合适的人群。

第二个原因是患者存在肝硬化基础，肝功能异常和肝硬化的存在会改变药物的药物代谢学和药物动力学，试验药物的实际用量可能不足，另外肝功能损伤可能导致一些药物过早停药，影响药物疗效的发挥，最终导致试验失败。

第三个原因就是肿瘤的评价标准，显然，RECIST标准并不适用于靶向药物的疗效评价，因为靶向药物的作用是抑制肿瘤而不是杀灭肿瘤，单纯的肿瘤大小变化并不能代表药物疗效，而功能显像设备可能有助于评估这类药物的疗效。

作者还探讨了肝细胞癌的遗传背景，相关研究显示与常见瘤种如乳腺癌、肠癌和肺癌不同，Wnt/β-catenin和JAK/STAT通路在肝细胞癌发生发展中起到关键作用，然而目前常用的靶向药物并不针对这些通路。全面深入的基因测序对于肝细胞癌的药物研发至关重要，但是目前的主要困难在于大部分通路无药可用，而只能针对一部分通路的关键激酶进行药物治疗。

图1新的在研化合物和它们的主要靶点

目前在研的新药包括MEK抑制剂、抗血管生成治疗、HGF/c-MET通路、FGFR抑制剂、TGF-β信号及免疫治疗。其中，c-MET在肿瘤增殖、血管生成和转移方面发挥重要作用，近1/4的肝细胞癌患者中表现为c-MET过表达，并预示患者预后不佳。初步的研究显示c-MET抑制剂cabozantinib有良好的前景，另一个药物tivantinib的Ⅲ期试验正在进行之中。近年来免疫治疗重新回到人们的视线，在一项Ⅱ期研究中，一种全人源化IgG2针对CTL4的单克隆抗体Tremelimumab用来治疗24例伴HCV感染的肝癌患者，结果PR达到17.6%，DCR高达76.4%，TTP6.48个月，且安全性良好，令人刮目相看，推测免疫治疗可能起到治疗肿瘤和肝炎病毒的双重作用。而针对PDL1的药物nivolumab在Ⅰ/Ⅱ期爬坡试验中有2例患者CR，7例患者PR，6个月的生存率达到72%，这些结果证明了检查点抑制剂在肝癌一二线治疗中的良好前景。

表3目前正在评价的新药临床试验

总而言之，个体化和分层治疗时代的来临仍未影响到目前的肝癌治疗实践，一些临床试验失败的结果令人沮丧，然而这些试验中的基因测序和生物标志物数据加深了我们对肝癌的认识。分子检测、临床试验设计水平的提高和生物标志物的发展将会给肝癌患者带来生存期的延长。

相信这篇文章能够为未来的肝癌试验提供有益的启示，中国的研究者在这条道路上念念不忘，必有回响。

供稿：全军肿瘤中心肿瘤内科29病区王锋副主任医师

原文摘自：WorldJGastrointestOncolFebruary15;8(2):-