综述｜Hippo信号通路与肝癌、肝脏缺血

综述｜Hippo信号通路与肝癌、肝脏缺血 点击上方“器官移植”可 　　Hippo信号通路是基于对果蝇的研究发现其能够调节细胞生长、增殖和凋亡，进而控制器官大小的信号通路，并且在哺乳动物中高度保守。Hippo信号通路在人类中的核心组件包括Mst1/2、Lats1/2、Sav1、Mob1A/B和YAP/TAZ，与果蝇中的Hippo、Warts、Salvador、Mats和Yorkie为同源蛋白[12]。Hippo信号通路主要是通过蛋白-蛋白相互作用而被调控。在哺乳动物中，Mst1/2为信号通路的上游激酶，Sav1能使Mst1/2与Lats1/2在空间上彼此靠近，以便Mst1/2磷酸化Lats1/2，而Mob1A/B能够使Lats1/2激酶活性增强。磷酸化的Lats1/2能够继续使下游YAP磷酸化，磷酸化的YAP在细胞质中与14-3-3蛋白结合，被滞留或者降解在细胞质，因而不能进入细胞核发挥相应作用。若Hippo信号通路调控紊乱，导致非磷酸化YAP增加，非磷酸化的YAP能够进入细胞核，与TAED相结合，激活有关细胞增生和抗凋亡基因的转录[13-16]。细胞的无限制增生和抗凋亡的特性正是肿瘤的两个重要特性。目前，越来越多的文献报道已经证实，Hippo信号通路中组件的异常与人体内多个组织器官恶性肿瘤有着密切的关系，其中Hippo信号通路与肝癌的关系研究较为透彻。

1.1Hippo信号通路与肝细胞癌

Hippo信号通路异常可以导致多种组织器官肿瘤的发生，如肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肾癌等[17-21]，其中Hippo信号通路与HCC的关系研究较为明晰。HCC是人类常见的恶性肿瘤之一，引发HCC的危险因素包括肝炎病毒感染和接触有毒物质等，研究表明这些危险因素可影响YAP的表达。而在YAP过表达的基因小鼠中，能够引起肝细胞异常增生并抑制其凋亡，导致肝脏体积增大以及HCC的发生[22]。Hippo信号通路的其它组件异常变化也能够引起肝细胞的增生和抑制肝细胞凋亡，如Mob1A、Sav1、Mst1/2和NF2[3]。这些危险因素诱发HCC的机制可能是通过影响Hippo信号通路组件的表达。在人体HCC组织中也证实了这一点，Zhao等[23]对例人类HCC组织样本进行免疫组化染色分析，发现63例（54%）YAP在核内高度表达，而在正常肝组织中几乎不表达（95%）。但是在正常发育、调节器官大小以及肿瘤发生中Yap1基因如何被调控并不清楚。Wu等[24]研究表明Ets转录因子家族（GA-bindingprotein，GABP）是YAP表达的重要调节蛋白，它能与Yap1基因启动子结合并激活YAP的表达，同时在人体HCC组织中发现GABP相对于正常肝组织也是高表达的，特别是在胆管周围细胞表达最强。由此可以说明HCC组织中YAP的高表达部分原因可能是GABP被激活而表达。在肝脏，YAP能够促进HCC的发生和转移。YAP诱导E盒结合锌指蛋白（zincfingerE-boxbindinghomeobox，ZEB）1/2的表达，ZEB1/2能刺激上皮间质转化，而上皮间质转化是肿瘤转移的关键步骤[25]。同时本课题组已经证实YAP是HCC肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素[26]。

1.2Hippo信号通路与其它肝脏恶性肿瘤

胆管细胞癌是仅次于HCC的第二高发的肝癌，在全世界范围内其发病率和死亡率逐年上升，其平均中位生存时间仅1年。全身化学药物治疗（化疗）是晚期胆管细胞癌一线治疗方案，但疗效有限。研究发现敲除WW45和NF2的基因小鼠可导致HCC和胆管细胞癌的发生、发展。Marti等[27]研究发现在人类胆管细胞癌中YAP普遍较正常肝组织高表达，YAP通过转录因子TEAD促进其增殖、药物抗性和血管生成，如YAP通过促进微纤丝相关蛋白5（microfibrillar-associatedprotein5，MFAP5）的表达和分泌从而促进血管生成，通过负调节肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL）表达从而起到抗凋亡的作用。Hippo信号通路不仅与胆管细胞癌发生、发展相关，同时与肝母细胞瘤相关。研究表明分别单独激活β-连环蛋白（catenin）和YAP并不能引发肿瘤，只有β-catenin和YAP同时转染激活才能导致肝母细胞瘤的发生。β-catenin为WNT信号通路的共激活剂，表明肝癌特别是肝母细胞瘤的发生过程中，WNT信号通路和Hippo信号通路需同时激活[28]。

2肝脏缺血-再灌注损伤与肝癌转移复发的研究进展

HIRI是指肝脏组织缺血一段时间后血流重新恢复，损伤却进一步加重的现象。HIRI是临床上常见的病理过程，在各种肝脏外科手术中,如复杂肝切除、严重肝外伤的处理、肝移植等都不可避免发生IRI，成为影响术后器官功能和肿瘤复发的重要因素。IRI的机制包括代谢性酸中毒、氧自由基、炎症、钙超载和微循环功能障碍等。HIRI病理主要表现为肝窦充血、肝细胞肿胀、汇管区炎症细胞浸润，严重者可见到细胞凋亡和坏死，可据此来评判HIRI严重程度。多项研究已表明HIRI能够促进肝脏内外循环肿瘤细胞（circulatingtumourcell，CTC）的着床存活[8-9,29-30]。其机制普遍认为是HIRI造成的微环境更适合肿瘤细胞的生长和转移，如HIRI可引起血管内皮生长因子（VGEF）以及其受体表达增加，而VGEF在肿瘤血管生成中扮演关键性角色，因而VGEF表达增强可促进肝癌血管的生成。此外HIL-α、E-selectin和CXCL10等细胞黏附分子和趋化因子表达增加，营造出利于肿瘤侵袭转移的微环境[31]。尽管如此，HIRI促进肿瘤生长转移的具体机制还有待进一步阐明，以寻求防治HIRI及肿瘤复发转移有效措施。

3Hippo通路与肝脏缺血-再灌注损伤的研究

HIRI是临床上常见的病理过程，在复杂肝切除、肝移植等都存在HIRI，并成为影响患者预后的重要因素。DelRe等[10]研究发现YAP能够促进心肌细胞的生长和提高心肌细胞生存能力，从而抵抗心肌缺血的损伤。Yang等[32]发现小鼠心脏特异性过表达miR-，引起心肌细胞肥大，减轻心脏IRI，而miR-的表达受YAP的调节。在心肌缺血过程中，YAP表达增加，促进miR-的表达，从而抵抗心肌缺血损伤。在急性脑部IRI中小胶质细胞激活是导致神经元死亡的有害因素，小胶质细胞激活受Hippo/MST1信号的调节，特异性敲除MST1能够减轻IRI[11]。相比于心脏和脑部缺血性损伤，肝脏同样是常见的IRI的器官。Hippo信号通路是否参与HIRI的过程，有待进一步探究确认。Wu等[24]证实Ets转录因子家族中GABP能够与Yap的启动子结合激活YAP的表达，而GABP受氧化还原的调节。GABP被氧化，GABP失活，YAP表达下降，细胞氧化损伤加重。反之，YAP高表达，细胞抵抗氧化损伤的能力加强。因此GABP或YAP过表达，通过抗凋亡和抗氧化机制，能够弱化APAP诱导肝脏氧化导致的损伤。同时发现在50例人的肝癌组织标本中，GABP和YAP无论在蛋白还是基因水平都比邻近的非肿瘤组织高表达。此外，肝脏组织持续低氧能够促进低氧诱导因子（Hypoxia-induciblefactor1，HIF-1)表达，而HIF-1能够促进肿瘤细胞的复制、肿瘤血管生成和肿瘤细胞的转移。同时证实低氧条件下HIF-1能够促使LATS2降解，导致YAP/TAZ激活[33]。另外，Hippo信号通路中YAP已经被证实参与炎症反应和氧化应激，而低氧、炎症反应和氧化应激是缺血-再灌注的重要过程。综上所述，Hippo信号通路很可能参与HIRI并在其中起到一定作用。

4总结

Hippo信号通路是在对果蝇研究中发现，能够调节细胞增殖和器官大小高度保守的信号通路，其中Hippo信号通路中重要组件YAP作为癌基因在肝脏肿瘤中高表达，起到促进肝脏肿瘤发生发展和转移的作用，可成为肝脏肿瘤治疗的靶点[4]。HIRI常见于复杂肝脏切除和肝移植等手术，可影响术后肝功能并加快术后肝脏肿瘤的复发转移[34]。HIRI与Hippo信号通路的关系并不明确，但从IRI的重要过程炎症反应、低氧和氧化应激上来讲，Hippo信号通路同样参与了上述3个过程，并可能起到抗损伤和修复的作用。综上所述，Hippo信号通路，肝癌和HIRI三者之间存在着非常密切的关系，进一步研究并阐明三者相互关系可能为防治HIRI和肝癌发生发展提供新的方法。

参考文献

略

作者单位

作者单位：广州，医院肝胆外科

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