肝癌指南更新O药K药从推荐方案中删除,加

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近日，欧洲肿瘤内科协会(ESMO)对该组织发布的年版肝细胞癌临床实践指南进行了第三次更新。其中最重要的更新要点是：ESMO将PD-1单抗欧狄沃(O药)和可瑞达（K药）从晚期HCC一线/二线治疗的推荐药物中删除，并在免疫治疗详细介绍部分加入了阿特珠单抗联合贝伐单抗的治疗方案。如下图1和图2中红框内所示。

图1肝癌不同分期治疗方案(原版)图2肝癌不同分期治疗方案(更新版)

这一结果源于O药、K药在肝细胞癌适应症上相继折戟，而阿特珠单抗却大获全胜。

年6月24日，被百时美施贵宝寄予厚望的重磅临床试验CheckMate-(III期)研究失败，O药vs索拉非尼未给肝细胞癌患者带来显著的总生存期获益，HR=0.85;p=0.。

同样，K药作为二线方案对比安慰剂加最佳支持治疗KEYNOTE-（III期）研究未能达到OS和PFS的共同主要终点，仍有必要等待随机试验的最终结果和更成熟的随访数据。

而相反，年11月23日，罗氏在年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO-ASIA）中宣布，阿特珠单抗的IMbraveIII期研究大获全胜，数据显：对既往未接受系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者，与标准方案索拉非尼相比，阿特珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法能够改善患者的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），详细数据惊艳。

阿特珠单抗数据惊艳IMbrave是一项在名既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者中开展的全球性Ⅲ期、多中心、开放性研究。患者按照2∶1的比例随机接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。

结果：

根据目前公布的结果显示，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法在OS和PFS上都达到了具有统计学意义和临床意义的改善。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS尚未达到，索拉非尼组中位OS为13.2个月（10.4个月~NE）。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%[风险比（HR）=0.58；95%CI：0.42～0.79；P=0.]，同时使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI：0.47～0.76；P0.）。此外，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法还能延缓患者报告生活质量发生恶化的时间（预先定义的描述性次要终点，至恶化发生的中位时间：11.2个月vs3.6个月；HR=0.63；95％CI：0.46~0.85）。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法肿瘤的ORR达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。在安全性结果方面，在接受阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法的患者中，57％发生了3~4级不良事件，其中36%与治疗相关；接受索拉非尼治疗的患者中，有55％发生了3~4级不良事件，其中46%与治疗相关。同时，联合疗法普遍耐受性良好且毒性可管理，除阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的单药已知安全性事件外，没有发现新的安全性问题。结论：阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法相比标准疗法索拉非尼，OS和PFS都有显著延长。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法试验中的缓解持续时间还没达到，甚至有不少患者达到CR，即肿瘤完全消失，这样的结果可以称得上“惊艳”。这也凸显了免疫治疗的优势——一旦有效，往往长期有效。与欧美国家不同，我国肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期以及治疗策略上都具有高度异质性。由于早筛早诊不足，约85%的中国患者就诊时已丧失了手术的时机。在现有的诊断、治疗水平下，肝癌患者的5年生存率仅为12.5%。肝癌治疗目前正面临着极大的未被满足的需求，获得长期生存是患者最迫切的期望。自索拉非尼在年获批成为治疗晚期肝癌一线的标准疗法以来，近10年间对肝癌的治疗停滞不前。肝脏一般被称为“免疫豁免器官”，免疫疗法研究大多以失败告终。因此，寻求一种新的治疗肝癌的方法是当务之急。阿特珠单抗的成功给患者带来希望。

恒瑞：将成国产PD-1肝癌适应症第一家

和阿替利珠单抗相似，恒瑞PD-1卡瑞利珠单抗在肝癌适应症上选择的也是“免疫＋抗血管”，结果数据优异。

近期，恒瑞发布公告，向国家局提交注射用卡瑞利珠单抗的肝细胞癌II期临床试验报告，申请有条件批准上市。这将成为第一个获批肝癌适应症的国产PD-1。

恒瑞医药于年1月7日发文表示：新药艾瑞卡?（卡瑞利珠单抗）联合艾坦?（阿帕替尼）双艾方案因其治疗相关不良反应可控，病人耐受性良好等好的疗效被纳入此次《原发性肝癌诊疗规范（年版）》，为晚期肝细胞癌患者提供优效选择。

卡瑞利珠单抗在国内肝癌PD-1临床进度最快。国内PD-1产品还未获批肝癌上市，其中卡瑞丽珠单抗处于领先地位。

此前，美国FDA和中国NMPA已经批准开展”卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究”，对照组为索拉菲尼。

去年7月，卡瑞丽珠单抗联合FOLFOX4对比安慰剂联合FOLFOX4一线治疗晚期肝细胞癌患者，SHR-联合FOLFOX4方案一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床试验数据显示，有效率ORR为27.3%，疾病控制率DCR达到72.7％。

据悉，除了恒瑞，百济神州的替雷利珠单抗在海外一线治疗肝细胞癌已经进入临床III期，信达的达伯舒＋贝伐单抗一线治疗肝癌也已经完成入组。

小结

从O药、K药在肝癌适应症上的失败，而罗氏阿特珠单抗和恒瑞卡瑞利珠单抗的成功，我们深深的感到：PD-1/PD-L1的临床试验设计至关重要，O药、K药都选择的是单药治疗，而罗氏和恒瑞选择的是“免疫＋抗血管”的组合疗法，结果差异巨大。

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