希望灯TA丨袁振刚教授联合制胜ldq

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编者按

年初，IMbrave研究结果再次更新，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）惊艳年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），中国亚组晚期肝癌一线治疗总生存期（OS）突破24个月[1]。功夫不负有心人，肝癌免疫治疗终在“T+A”联合疗法中显示出强劲实力和潜力，为肝癌患者的治疗和选择带来了更多可能和希望。

《国际肝病》特邀海军医院（医院）肿瘤科主任袁振刚教授，为您介绍我国晚期肝癌现状及对策、免疫治疗进展及之于我国患者的意义，以及肝癌诊疗的进一步发展动向。

我国肝癌年新发病例数及死亡人数较以往增加，重治不重防理念亟需改善

世界卫生组织最新公布的全球癌症数据显示[2]，我国肝癌新发病例数由38万增长到41万，死亡人数为39万，较以往均有所增加，但这并不意味着我国肝癌发病率的提高。一方面，由于早诊早治理念的普及，我国肝癌患者检出率增加；另一方面，肝癌平均发病年龄为60岁以上人群，我国步入老龄化社会，与这一年龄段的人口数量增加相关。

从流行病学数据来看，我国肝癌死亡人数逼近新发人数，凸显我国肝癌诊治并不理想。同时，我国乙型肝炎相关肝癌占比高，达77%左右，肝癌诊断时基础肝病较重。因此，对基础肝病的治疗，以及对肝癌的预防筛查，任重而道远。

我国在肝癌领域，重治不重防，普通群众当罹患乙型肝炎时缺乏监测肿瘤标志物和行超声检查等定期随访的意识。肝癌的全程化管理需要“两条腿走路”：①肝癌早诊早治；②研发肝癌新药和新的治疗手段，进一步给患者带来更长生存。对于肝癌和肝炎疾病的基础知识和科普，需要媒体作为媒介进行大众普及，提高大众健康意识。

“T+A”疗法深入推广，在肝癌治疗领域中意义深刻

年5月14日，IMbrave研究结果在《新英格兰医学杂志》在线发表[3]，“T+A”成为晚期肝癌一线治疗中的首个取得确证性III期临床试验阳性结果的免疫联合治疗方案，也是近13年以来的首个与索拉非尼头对头比较取得优效性结果的研究。

基于IMbrave研究，“T+A”引领的免疫联合治疗方案改变了原有肝癌系统治疗的策略和思路。在IMbrave研究以索拉非尼为参照进行的直接对比中，中国亚组数据证实“T+A”治疗延长患者生存时间一倍有余，而且大幅改善了晚期肝癌的生活质量。

“T+A”免疫联合治疗的意义不仅仅局限于此，索拉非尼客观缓解率（ORR）仅为11%；而“T+A”组以RECIST1.1标准评估ORR达30%，近1/3晚期患者出现肿瘤缩小，更有25例受试者达到完全缓解（CR）。这一结果为肝癌的转化治疗提供了很好的理论基础和可行方案，除降期手术切除外，还可行放疗、介入等更多局部治疗，为患者带来更长生存。

“T+A”在晚期肝癌临床研究终点的成功，与其坚实的联用理论基础密不可分。贝伐珠单抗在抗肿瘤的应用中已有丰富的有效性和安全性数据积累，作为抗血管增生药物，下调MDSC与Treg细胞活性，增加T细胞在肿瘤内浸润，促进抗原呈递与T细胞对肿瘤抗原的免疫应答，达到改善肿瘤微环境杀伤肿瘤的作用；当联合阿替利珠单抗的T细胞介导肿瘤细胞毒效应后，贝伐珠单抗通过改善微血管促进免疫药物更好进入肿瘤内部，实现“1+1＞2”的作用。

联合制胜，“T+A”晚期肝癌OS获益再创奇迹

“T+A”联合疗法开启晚期肝癌领域联合治疗的发展方向，带动了多个免疫联合疗法的临床研究应用，真正实现了晚期肝癌联合疗法“从0到1”的飞跃。

ASCO-GI公布的最新IMbrave研究数据[1]显示，中位随访15.6个月，全球数据“T+A”中位OS达19.2个月，较索拉非尼降低34%的死亡风险（HR：0.66，95%CI：0.52～0.85）；中国亚组中位OS达24.0个月，降低死亡风险47%（HR：0.53，95%CI：0.35～0.80）。这是一个非常令人鼓舞的研究成果。在经“T+A”治疗后的更长生存期中，我们可以不断调整、优化治疗策略，使肝癌治疗更加有效。

肝癌进展速度快，恶性程度高，在临床实践中，需在初始治疗时选择最佳方案迅速控制肿瘤，改善患者症状。因此在临床考量中，特别是对于晚期进展性肝癌，应当首选“T+A”联合治疗。在安全性方面，“T+A”联合并未带来单药应用已知不良事件以外的新安全性问题，总体安全可控；在临床使用过程中不断积累不良反应管理经验，让更多患者从免疫联合疗法中获益。

免疫联合疗法将在肝癌的早期、中期和晚期治疗中承担更多的历史使命

袁振刚教授认为免疫治疗在肝癌的进一步发展有以下几个方向：

①进一步探索免疫联合疗法的不同组合方式，包括免疫药物联合小分子TKI、大分子抗血管增生药物、化疗或其他免疫治疗等。

②探索免疫治疗药物的选择依据，是选择PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，并明确不同组合有效性和安全性的异同。

③免疫联合疗法理想生物学标志物探索。生物标志物对免疫治疗疗效和不良反应的准确预测，将为更好应用药物奠定基础。需要在生物标志物辅助下对免疫疗法进行针对性筛选，避免药物盲目组合。

④免疫联合治疗将从后线逐渐推向前线。从理论上讲，免疫联合疗法用得早比用得晚好，用得久比用得短好。在介入治疗中的应用时机，结合手术的辅助治疗甚至新辅助治疗的探索，都需要进一步研究和数据进行支撑。

总之，相信在未来，免疫联合治疗将出现在肝癌治疗的各个环节，为患者带来更好生存。

参考文献：（可上下滑动查看）

[1]FinnRS,QinS,IkedaM,etal.IMbrave:updatedoverallsurvivaldatafromaglobal,randomized,open-labelPhaseIIIstudyofatezolizumab+bevacizumabvssorafenibinpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma.ASCO-GI.A.

[2]