晚期肝癌的系统性治疗将何去何从

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肝癌在全球常见恶性肿瘤中排名第五，同时也是我国发病率与病死率最高的恶性肿瘤之一。据统计，年中国肝癌患病人数为37.0万，死亡人数为32.6万，占肿瘤死因的第二位。肝癌具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差等临床特点，临床上发现时大部分已至晚期。随着对肝癌分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向治疗在晚期肝癌的治疗方面已表现出明显优势并占据重要地位。

自年11月索拉非尼（sorafenib）被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗以来，国际上已经有5个靶向药物获批肝癌的适应证，包括一线治疗的索拉非尼、仑伐替尼（lenvatinib）；二线治疗的瑞戈非尼（regorafenib）、雷莫芦单抗（ramucirumab）和卡博替尼（cabozantinib）。除了雷莫芦单抗外，这些靶向药物均为小分子多靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），皆含有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重作用。

雷莫芦单抗是一种完全人源化的抗血管内皮细胞生长因子受体2（vascularendothelialcellgrowthfactorreceptor2，VEGFR2）IgG1单克隆抗体，高度选择性地抑制VEGFR2的激活。一项雷莫芦单抗对比安慰剂二线治疗索拉非尼一线失败后甲胎蛋白（alphafetalprotein，AFP）升高的晚期肝癌患者的随机、双盲、安慰剂对照、全球Ⅲ期临床研究结果显示，雷莫芦单抗能显著改善患者的中位总生存期。

自年获批在国内上市以来，索拉非尼在中国晚期肝癌的系统治疗中扮演了重要的角色，共有超过16万例患者接受了索拉非尼的治疗。但是，无论在国内还是国外，肝癌靶向治疗也面临同样的窘境，即一线可选择的药物单一，且索拉非尼失败后缺乏其他有效的治疗手段。

年12月瑞戈非尼和仑伐替尼相继在中国的获批，不仅丰富了我国晚期肝癌一线治疗的选择，而且提供了可延续的后线治疗手段。此外，近几年国产靶向药物在晚期肝癌中也有不错的表现，包括阿帕替尼（apatinib）、多纳非尼（donafenib）和安罗替尼（anlotinib）等先后上市。

除上述靶向治疗药物外，自年以来，免疫治疗也逐渐成为晚期肝癌的又一重大突破。然而，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物单药用于晚期肝癌的疗效欠佳，而与抗血管生成靶向药物的联合使用则进一步提高了晚期肝癌的疗效。因此，在免疫治疗时代，持续的抗血管靶向治疗仍然是晚期肝癌治疗的重要策略。

免疫联合治疗显示出了令人鼓舞的应用前景，主要包括免疫治疗（PD-1/PD-L1阻断剂）联合抗血管生成治疗、双免疫联合治疗（CTLA-4阻断剂联合PD-1/PD-L1阻断剂）等。一项随机对照、开放标签的国际多中心Ⅲ期临床研究发现，阿替利珠单抗（atirizumab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）联合治疗在疗效和安全性方面均优于索拉非尼，成为一线治疗的新选择。国产卡瑞利珠单抗（carrelizumab）用于曾接受过肝癌一线治疗的晚期肝癌患者，显示出抗癌作用及可处理的毒性，也已在国内获批肝癌的二线治疗。

然而，与其他晚期实体瘤的系统性治疗相比较，晚期肝癌的治疗还存在以下几个方面的不足，尚待完善。

1.靶向药物的靶点单一，无法实现联合治疗。

目前上市的用于晚期肝癌治疗的靶向药物均为VEGFR抑制剂，是以抗肿瘤内血管生成为主要作用的靶向药物；目前研究未证实多种靶向药物联合或者化疗联合靶向药物可显著改善晚期肝癌患者的生存率，因此不推荐晚期肝癌患者应用这类药物之间的联合治疗策略。

2.免疫检查点抑制剂与VEGFR抑制剂联合应用的不良反应大大增加。

因为免疫检查点抑制剂用于晚期肝癌的疗效欠佳，必须与VEGFR抑制剂联合使用。这就让联合治疗覆盖了抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的全部不良反应；因而在临床使用过程中，必须应严格筛选患者，