杨连粤孤立性大肝癌的外科治疗进展

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杨连粤．孤立性大肝癌的外科治疗进展[J]．中华外科杂志，，58（1）：13-16．

孤立性大肝癌的外科治疗进展

杨连粤

｛医院外科｝

肝癌的发病率和病死率在恶性肿瘤中分别居第5位和第2位。据最新统计数据显示，全球每年新发肝癌病例84.1万人，约78.2万人死于肝癌[1]。新发与死亡病例比例几乎为1∶1，其中中国新发病例约占50%[2]。以甲胎蛋白为代表的肝癌血清学检查与现代影像学技术的快速进步，使小肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗水平得到明显提高。然而在临床上，大肝癌（最大径5cm）乃至巨大肝癌（最大径≥10cm）仍十分常见，且长期被笼统地认为属于"晚期，不可切除"的肝癌，严重制约了肝脏外科的发展。因此，亟待重视大肝癌，特别是孤立性大肝癌（solitarylargehepatocellularcarcinoma，SLHCC）的临床研究与外科治疗问题，进一步提高肝癌的外科治疗水平[3]。

一、SLHCC应予以积极手术治疗

大肝癌与巨大肝癌一直是肝癌外科治疗的难点与重点，也是制约肝脏外科治疗水平进步的主要障碍和关键问题。长期以来，肝癌的临床病理学分期主要根据肝脏肿瘤的大小，较少考虑其肿瘤生物学行为，即认为肿瘤越大，分期越晚。但我们在临床工作中观察到，部分大肝癌乃至巨大肝癌患者接受肝切除后可获得令人满意的长期生存。反之，有的小肝癌切除后的效果会较预料的差。

我们通过长期临床实践，在临床（小肝癌、结节性肝癌和SLHCC）、病理学与分子生物学三个层面，从肝癌组织样本、细胞、分子和临床随访四个方面对大肝癌进行了深入系统的临床分层研究[4,5,6]，年起即在国际上率先定义了SLHCC[7,8,9]。SLHCC作为肝癌一种特殊的临床亚型，肿瘤为单个结节，最大径5.0cm，膨胀性生长，有包膜或假包膜形成，其EGFL7、ACTL6A与miRNA-a、miRNA--5、miR--3p、miR--5p等基因与miRNA的表达谱和结节性肝癌有显著差异，侵袭转移潜能低，肝切除术后发生复发转移较晚，复发率低[4,5,6,10,11,12]。基于深入系统的临床研究，我们提出并证实SLHCC是一种特殊的肝癌亚型，与结节性肝癌截然不同，具有独特的临床病理学特征和分子病理学特征及相对较好的肿瘤生物学行为[4,5,6,7,8,9,10,11,12]。进而提出肝脏肿瘤的大小并非肿瘤分期的决定因素，尚应综合考虑肝癌的临床病理学分期，弱化肿瘤大小在肝癌分期中的作用，进一步强调肿瘤血管侵犯与结节数目在肝癌分期中的地位。

以上研究结果自年起被写入TNM、NCCN、BCLC、AASLD、EASL、JSH等多个肝癌临床病理学分期及治疗的指南中[13,14,15,16]。SLHCC尽管肿瘤巨大，切除确实较为困难，风险高，但仍属可切除的病变范畴。在大的肝脏外科中心、由有经验的肝外科医师进行操作，SLHCC手术安全可行，疗效满意。由此打破了大肝癌均属"晚期、不可切除"的传统错误观点。在这一理论指导下，大量的原本被认为不可切除的大肝癌和巨大肝癌得以安全切除，患者有明显生存获益，5年生存率优于结节性肝癌，与小肝癌相似[9]。

二、SLHCC手术适应证与可切除性判断

SLHCC可见于肝脏任何部位，肿瘤呈膨胀性生长，常占据整个右半肝或左、右三肝，也可位于肝脏的中央部位，肿瘤最大径常10.0cm，甚至30.0cm，常因肿瘤巨大或余肝体积不足而被认为不可切除。SLHCC的手术适应证通常包括以下几点：（1）肿瘤为局限的单个病灶，无子灶；（2）肝功能正常或基本正常，Child-Pugh分级A级或个别B级，无腹水，吲哚菁绿15min潴留率（re-tentionrateofindocyaninegreenatfifteenminutes，ICGR15）14%；（3）无门静脉主干瘤栓；（4）无腹腔内肝外侵犯，膈肌与横结肠受累者除外；（5）无肺转移；（6）肝脏质地正常，余肝体积30%。随着肝脏外科技术的进步与断肝方式的高度精细化，临床中明显扩大了肝切除的手术适应证，部分Child-Pugh分级B级患者经术前短期护肝治疗，补充白蛋白、营养支持及利尿等处理后肝功能恢复到A级，仍可经过慎重考虑实施肝切除治疗。

处于临界或边缘可能切除巨大肝癌患者的外科治疗是临床工作中的另一难题。为此，针对这部分表面上看起来不可切除，但实际上满足一定条件后可切除并可获得良好效果的肝癌，参照临界可切除胰腺癌（borderlineresectablepancreaticcancer,BRPC）定义，我们总结并提出临界可切除肝癌（borderlineresectablehepatocellularcarcinoma，BRHCC）的概念[17]。BRHCC需满足以下条件：（1）肿瘤呈孤立性生长，最大径20.0cm；（2）肝功能分级属Child-Pugh分级A级，或B级经短期补充白蛋白等治疗可调整至A级者；（3）肿瘤局限于肝脏的左右半肝或三肝以内；（4）余肝体积为30%~40%，且超声或CT、MRI检查结果提示余肝轮廓光整，形态规则，均匀强化，组织细腻，余肝实质内未见异常密度影，无肝硬化。实践证明，对于BRHCC患者，若肿瘤属于SLHCC，切勿因为肿瘤巨大，余肝体积不足或处于临界水平就视为不可切除。此时能否安全切除，不仅应考虑血清白蛋白水平与余肝体积百分比，更应强调考量剩余肝脏有无肝硬化、质地是否正常及有无代偿性肥大[18,19]。患者肝脏质地正常且非荷瘤侧肝脏有明显代偿性增大是我们安全开展这类巨大孤立性肝癌的必要前提。不容否认，病情复杂的巨大肝癌的外科治疗风险很大，对术者的手术技术与心理素质要求俱高。因此，需要特别注意术前做好详尽的手术预案，术中精细断肝，务必保证保留侧肝脏静脉流入与流出道和胆道引流的通畅，这是手术成败的关键[20,21]。

对SLHCC患者全身状况与手术耐受性的评估非常重要，术前我们必须全面了解患者的全身状况，常规检查心、肝、肺、肾等重要器官的功能状态，并评估重要器官对肝切除的耐受性。若心、肝、肺和肾脏等主要器官有明显的功能障碍，且经相关专科会诊评估，判断此类患者无法耐受手术，即使病变局部属明显的可切除病变也属手术禁忌。合并糖尿病虽不是大肝癌切除的禁忌证，但术前务必完全控制血糖，待血糖降至正常且平稳后方可手术。大肝癌合并糖尿病者特别强调围手术期控制含糖类液体的输注与血糖的处理，术后继续控制血糖，以保障患者的手术安全与术后顺利恢复。

对SLHCC患者肝功能及其储备功能的评估亦很重要，这是确定能否施行肝切除的关键因素。若大肝癌合并肝功能异常，如高胆红素血症、低白蛋白血症和（或）转氨酶（ALT和AST）异常时，将直接影响患者肝切除的耐受性与术后的平稳恢复。

三、SLHCC外科切除的要点

SLHCC的肝切除术需要遵循的基本原则是手术的安全性和彻底性，二者必须同时兼顾。由于SLHCC肿瘤巨大、肿瘤血管丰富迂曲，肿瘤后方往往贴近或压迫肝内重要管腔结构甚至肝后下腔静脉，精细肝切除技术是大肝癌彻底、安全切除的重要保障[20]。手术要点包括以下几个方面：（1）显露充分：取切口宽大充分显露游离肿瘤，为便于断肝操作，应尽可能将肿瘤托至切口处。如有困难，对于巨大肝癌必要时可做相应的辅助切口便于托出肿瘤，但应避免开胸以降低肺部并发症发生率。（2）前入路切肝：对于肿瘤侵犯膈肌或结肠肝曲，且肝周肿瘤侧支血管迂曲丰富不便游离时，不必强行分离，可施行前入路法（或称原位肝切除）切肝。先断肝后再游离肝脏并切除受累的结肠肝曲出血量较少，方便安全。（3）确定正确的切肝平面：在保证肿瘤完整切除的同时，尽可能保留更多的功能性肝组织。注意若肿瘤紧贴保留侧肝内重要管道结构时，为安全切除起见，不必也无法硬性强调1.0cm的安全切缘，仅需沿着肿瘤外包膜小心切除即可。注意一定要在肿瘤包膜外操作，切忌切入瘤体或损伤需保留的健侧肝内血管与胆管。（4）精细离断肝实质：断肝方法较多[7,22,23]。我们倡导建立了一种肝断面精细处理的方法，其主要器械是直的铁质吸引器头与高频电刀[24]。沿肝预切线用高频电刀切开肝被膜划出切肝线，沿着切肝平面采用铁质吸引器头并高频电刀按切、拨、刮、吸和凝的方式逐一离断肝实质。细小的血管、胆管用高频电刀电凝处理。采用这种铁质吸引器头联合高频电刀的断肝新技术，可清晰显露出断肝过程中所遇的粗大管道，逐一单独分离，予以分别结扎处理。我们认为这种断肝方法操作简便易行、快捷准确、出血量少、术野清晰、患者术后恢复快，且无需昂贵的仪器设备，便于临床推广应用。（5）灵活运用Pringle技术与选择性半肝血流阻断技术及不阻断肝门的肝切除，这是安全施行肝切除的基本保证。

四、SLHCC手术切除后患者显著获益

以往BCLC分期将SLHCC划分为B期或C期，不推荐手术治疗，而建议射频消融或经导管动脉化疗栓塞术治疗。但其对于大、巨大肝癌的治疗效果非常有限。我们临床研究结果证明，孤立性巨大肝癌不但可以安全切除，更重要的是患者可获得较为满意的长期生存结果。SLHCC手术切除后1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别可达87.0%、55.5%、38.2%和82.4%、51.0%、35.0%，术后中位生存时间为45.5个月，与小肝癌接近（60.0个月），明显高于结节性肝癌（14.9个月）[9]，效果好于国际报告大肝癌的治疗水平（28.0%和20.0%）[24]，其术后并发症发生率和住院天数与小肝癌无显著差异。同时我们还对肿瘤最大径10cm的孤立性巨大肝癌的外科治疗进行了研究，发现孤立性巨大肝癌肝切除术后1、3、5年总体生存率和无瘤生存率分别为85%、69%、46%和68%、30%、9%，并发症发生率为10.9%，病死率仅为0.78%[23]，均远低于同期国际水平（并发症发生率42.9%和病死率2.65%）[25]。DiSandro等[26]最近报告的研究结果与我们的结果相近，他们也证实了属于BCLCB期的SLHCC预后优于结节性肝癌。我们的临床研究结果亦证明，中央部位SLHCC施行中肝叶切除安全可行，可获得与非中央部位SLHCC肝切除相似的生存结局，两组的1、3、5年总体生存率与无瘤生存率相近，分别为79%、47%、30%和84%、55%、32%；58%、37%、26%和65%、37%、28%，差异均无统计学意义[24]。为此，Surgery编辑部同期邀医院Vagefi教授对此论文进行点评，认为"这项工作为不可切除的中肝叶大肝癌向可切除转变开创了一个新的起点"[27]。

总之，大肝癌和巨大肝癌临床上十分常见，长期以来被划分为"中晚期"而不推荐手术切除，且因超过米兰标准也不推荐肝移植，故患者丧失了手术切除的机会。我们研究发现并证明孤立性大、巨大肝癌，若无血管侵犯，非但不是晚期，而且尚属于早期。外科切除SLHCC可使患者获得令人满意的生存结果。尽管其手术技术难度大、风险高，但只要我们重视大肝癌和巨大肝癌的外科问题，正确地把握大肝癌和巨大肝癌的手术适应证，综合评估手术的安全性与患者的耐受能力，灵活应用多种手术方式并熟练掌握精细肝切除技术，SLHCC和巨大肝癌可安全切除并获得较好的术后长期生存效果，使更多患者获益。

参考文献

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