后浪为何神奇肝癌治疗,阿特珠单抗贝伐珠

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自年起，索拉非尼就一直是晚期肝细胞癌（HCC）的标准一线治疗药物，即使如日中天的免疫检查点抑制剂也难撼其霸主地位。但并非没有后浪成功的苗头。年开始的GO临床试验，对晚期肝细胞癌患者采用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（下文简称联合治疗）一线治疗。研究人员发现，联合治疗在客观缓解率和无进展生存期等方面都有出色表现。基于这一结果，科研团队于年开展了全球多中心3期临床试验IMbrave。去年9月公布的期中分析结果显示，作为一线用药，阿特珠单抗联合贝伐单抗在中位总生存和无进展生存方面优于索拉非尼。这是十多年来第一项显示肝细胞癌患者总生存期显著改善优于索拉非尼的3期随机试验。然而，联合治疗的分子机制究竟是什么？或者说，为什么贝伐珠单抗可以增强阿特珠单抗的疗效？有没有分子标志物能明确指出潜在的受益人群？搞清楚这些问题，才能指导患者精准用药，并为研发人员继续开发下一代药物指明方向。在上周结束的AACR（美国癌症研究学会）年会上，作为GO和IMbrave临床研究的重要成员，嘉会国际肿瘤中心主任、哈佛医学院教授朱秀轩（AndrewZhu）博士在免疫疗法临床试验专场演讲，详细剖析了GO临床试验中对联合治疗有良好应答的肝细胞癌患者的基因组学特征，并提出了该疗法的潜在机制。下文根据朱秀轩博士的演讲而成。其实，人们早就知道大多数肝细胞癌肿瘤组织血管丰富，VEGF和PD-L1表达量较高，而且对PD-L1和VEGF的双重阻断在其他肿瘤中已显示出临床获益，但其在肝细胞癌中的疗效此前还不明朗。因此，在GO这项1b期临床试验中，研究者招募了既往未接受过全身性治疗的不可切除的肝细胞癌患者，以探索阿特珠单抗（简称Atezo，一种PD-L1抗体、免疫检查点抑制剂）联合贝伐珠单抗（简称Bev，一种VEGF抗体、血管生成抑制剂）的疗效。这项试验的A组共包括例肝细胞癌患者，是一项单臂非随机的联合用药研究，研究者希望寻找与临床缓解或无临床缓解相关的潜在生物标志物。而F组的名肝细胞癌患者则按1:1随机分为两组，研究者重点分析了患者接受联合治疗与接受阿特珠单抗单药治疗（下文简称单药治疗）相比，哪些分子特征可能与无进展生存（PFS）的改善相关。读者可能会好奇B组到E组的试验结果。其实，这些入组患者分别患有胃癌、转移性胰腺癌和转移性食道癌，也接受了阿特珠单抗或与其相关的其他药物治疗。因为与肝细胞癌无关，我们按下不表。在A组中，科研人员对其中的73例患者进行了全外显子组测序和肿瘤突变负荷（TMB）分析，并对其中的90例患者进行了RNA-seq和基因印记分析。通过这些分析，他们希望找到患者的哪些分子特征与对联合治疗的较好应答相关，而哪些可能与无应答相关。对于许多肿瘤，其突变负荷是预测免疫疗法应答情况的潜在生物标志物，而肝细胞癌的肿瘤突变负荷在各类肿瘤中大概居中间位置。相应地，研究者并未观察到TMB与患者的影像学应答或无进展生存之间存在明确关联。常见的生物标志物在这里不起作用，让这个研究变得更加有趣。接下来，朱秀轩等做了全基因组ANOVA分析，比较有缓解或无缓解的肝细胞癌患者在基因表达方面有何不同。引人注目的是，他们发现与缓解相关的最重要特征是一些免疫相关基因的高表达，包括涉及细胞溶解活性（PRF1）、T细胞活化/耗竭（ICOS，TIGIT）、抗原呈递机制（TAP2）、INF应答（GBP5）的基因。使用标志基因富集分析（GSEA），研究人员还发现了多个免疫相关通路（包括INFα和γ应答）可能与缓解相关。全基因组分析给研究者呈现了一个全面的图谱。随后，朱秀轩等重点评估了PD-L1和效应T细胞标签（包括CXCL9、PRF1和GZMB）的表达高低。他们发现，两种标志物都显示出与缓解之间的潜在关联，即在完全缓解和部分缓解患者中，两种标志物的基因表达水平高于疾病稳定和疾病进展的患者。这些标志物的高表达与患者较长的无进展生存相关，进一步支持了PD-L1和效应T细胞标签用以判断联合治疗预后的可能性。此外，研究者还观察到多种免疫细胞（包括CD8、CD4T细胞，NK细胞，B细胞和树突状细胞）的富集似乎与较好的缓解情况和较长的无进展生存期相关。哪些生物标志物可能与对联合治疗无应答相关？研究者们仅发现了Notch的靶基因HES1（其高表达标志Notch通路激活）高表达可能与疾病进展和较短的无进展生存相关。而之前已有研究表明Dll4-Notch信号传导是抗VEGF疗法的潜在耐药机制，这与新发现是一致的。找到应答与非应答患者的潜在分子标志物，只是研究人员的一个小目标，更为重要的是探索贝伐珠单抗为何能够增强阿特珠单抗的疗效。为此，科研人员对F组的部分患者（91例）进行了RNA-seq和基因印记分析。有趣的是，A组中发现的两个潜在生物标志物（PD-L1和效应T细胞标签），在F组中并不与加入贝伐珠单抗带来的获益相关。换句话说，联合治疗组和阿特珠单抗组中，这两个生物标志物高表达患者的无进展生存期类似。这说明贝伐珠单抗通过其他方式影响了患者应答。通过进一步分析，朱秀轩等发现VEGFR2和调节性T细胞标签高表达与联合治疗组的无进展生存期改善相关。这与在转移性结直肠癌患者及小鼠模型中得到的结果一致，即阻断VEGFA/VEGFR2通路可直接抑制肿瘤诱导的调节性T细胞增殖，而人们已知调节性T细胞是导致抗肿瘤治疗失败的重要原因。为了进一步支持这些发现，研究者利用来自治疗前后患者匹配的活检样本，评估了VEGFR2的变化。不论患者是否缓解，联合治疗后VEGFR2表达水平均降低，在接受单药治疗的患者中则未观察到这一现象。更有说服力的是，在联合治疗组中，调节性T细胞（Treg）标签表达的降低在完全缓解和部分缓解患者中更为明显，而在疾病稳定或疾病进展患者中则没有这一情况。在肾细胞癌中，髓样炎症标签与加用贝伐珠单抗获益相关。研究者在肝细胞癌患者中也观察到类似结果，即联合治疗组患者髓样炎症基因表达与无进展生存期获益正相关。那么，哪些髓样细胞亚群驱动了上述的潜在关联性？朱秀轩等着重分析了TREM1和TREM2高表达的髓样细胞，它们分别对应MDSC样和TAM样髓样细胞亚群。研究人员发现TREM1标记的MDSC样髓样细胞亚群与联合治疗组更长的无进展生存期相关。这些数据提示，VEGF/VEGFR信号传导在促血管生成之外，还可通过几个途径促进免疫抑制。具体而言，VEGF/VEGFR2信号传导可能在促进肝细胞癌患者调节性T细胞的增殖及MDSC募集和增殖方面发挥重要作用，因此VEGF/VEGFR2可能直接或通过调节性T细胞/MDSC间接抑制细胞毒性T细胞的募集和活性。靶向VEGF通路的贝伐珠单抗可能帮助克服这些免疫抑制，从而在抗PD-L1的阿特珠单抗基础上进一步提高治疗效果。至此，科研人员已经比较完整地勾画了抗促血管生成联合免疫检查点阻断如何增加临床获益的机制。当然，鉴于该研究的样本量及回顾性质，且A组中没有对照组，朱秀轩强调，我们仍需要通过更大规模的前瞻性随机对照试验数据证实这些发现。相关阅读

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